[发明专利]放射性标记用于γ闪烁照相术评估的制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及放射性标记用于体内成像研究的胃滞留制剂(gastric retentiveformulation)的方法。更具体地，本发明涉及放射性标记用于γ闪烁照相术评估(gamma scintigraphy assessment)的胃滞留制剂的方法。

背景技术

学术界和工业界研究胃滞留制剂(GRFs)已有很长一段时间，因为这些制剂对于吸收期间有限(narrow windows of absorption)的药物、局部治疗的分析或对其它复杂的药物代谢动力学和药效学情形而言都有明显的益处。胃滞留策略可分为五个基本种类：漂浮的(floating)、高密度的、生物胶粘的(bioadhesive)、大尺寸的(1arge size)和胃蠕动(gastric motility)的试剂。

大量的GRFs都是基于膨胀/散开(unraveling)的胃滞留类型，从而在胃中形成比给予的还大的尺寸，并且该尺寸不能通过幽门。然而，尚未清楚知道某一特定物体所必需的以滞留在胃中的尺寸。摄入大型异物和胃结石的内窥镜检查数据表明，大且相当硬的物体要在胃中长时间滞留，其尺寸必须为大于5cm(长度)×2cm(直径)。内窥镜检查数据还表明，如果异物不直接威胁健康且小于该尺寸，则没有必要进行外科手术，该异物可从胃排出。尽管这离可控地评估制造GRF所需的尺寸和浓度(strength)还有距离，但是确实提供了胃滞留所需的GRF尺寸和体积膨胀的类型的指导。为了获得这个尺寸以及能够以药物可接受的形式(如片剂或胶囊)给药，体积溶胀量为在原始尺寸的约15倍的量级上。这是相当艰巨的任务，但是仍然能通过合适的制剂实现。

GRF的最终成功是基于药物动力学参数和合适的药物递送。为了确定制剂是否确实滞留在胃中，优选不改变GRF物理属性的非侵入性方法(non-invasive approach)。磁共振成像在这个领域越来越受欢迎，尽管这个过程对病人而言可能不舒适。另一个选择是胶囊形式的可吞服相机。可吞服相机的影像分辨率是出色的；然而，电池寿命是有限的，并且现在还不能控制相机的定向和胃肠通过(gastrointestinal transit)。γ闪烁照相术已被广泛用于追踪体内剂型的位置，且通常被称为通过研究(transit studies)的“黄金标准”。

为了进行γ闪烁照相术，将少量的放射性元素掺入如GRF的剂型中以发出γ射线。然后外围设备如γ照相机能够追踪其在体内的位置。

为了用放射性核素使用γ闪烁照相术将GRF成功成像，该放射性核素(radionuclide)需要被GRF保持较长一段时间。这对胃环境中放射性核素的属性和GRF的特性提出了巨大的挑战。

尽管典型的放射性标记方法已被成功地用于多种口服制剂，但是GRFs提出了其他的挑战。通过设计，GRFs在低但是波动的pH下、且具有压缩机械消化力(compressive mechanical digestive forces)的环境中长时间滞留。此外，如果寻求基于大尺寸的胃滞留并且要求制剂溶胀为原始尺寸的15倍或以上，则该制剂在溶胀状态通常为相当多孔的，这对于放射性核素的滞留造成了进一步挑战。放射性标记从制剂过早泄露会不正确地表示GRF的胃排空或分解。其他方法，如吸收在活性炭和Amberlite^TM(Rohm & Haas)树脂载体、水基流延薄膜(aqueous based cast films)和常规的珠包衣(bead coating)上，都已被证实在经历胃的严酷条件时是无效的。

既然认为目前所用的方法是无效的，就需要适当地标记胃滞留剂型，优选放射性标记，其克服了上述生理学的挑战。

发明内容

本发明提供制备新的放射性标记(radiolabel)的方法，其通过普通的制造工艺将所述放射性标记掺入设备或制剂，所述设备或制剂利用放射性标记确定该设备或制剂在哺乳动物内的位置。合适地，所述位置是哺乳动物、优选人的胃肠道。

本发明还提供制备放射性标记的方法，所述放射性标记在被掺入设备或制剂时，不会由于胃环境的压缩和消化力而过早释放所述放射性核素，所述设备或制剂利用放射性标记确定在哺乳动物胃肠道中的位置。

本发明还提供制备放射性标记的方法，所述放射性标记在被掺入设备或制剂以用于确定设备或制剂在哺乳动物胃肠道中的位置时，不会由于胃环境内pH水平的波动而过早释放所述放射性核素。

附图说明

图1是人胃内部用本发明放射性标记的GRF在施用18个小时后的视图。