[发明专利]噻吩吡唑并嘧啶化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新噻吩吡唑并嘧啶化合物、其药物组合物及其作为CRF1受体拮抗剂在治疗精神病学和神经内分泌障碍(psychiatric andneuroendocrine disorders)、神经疾病和代谢综合征中的用途。 

发明背景 

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是41氨基酸肽，它是垂体前叶腺阿黑皮素原(POMC)源性肽分泌的主要生理调节剂。除了它在垂体腺的内分泌作用之外，CRF的免疫组织化学定位已证明：该激素在中枢神经系统中具有广泛的下丘脑外分布，并产生各种各样自主的、电生理和行为效应，这与脑中的神经递质或神经调节剂作用一致。还有证据表明：CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫应激物的应答中起重要作用。 

CRF已牵涉精神病学障碍和神经疾病，包括抑郁和焦虑，以及下列病症：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、癫痫、偏头痛、酒精和精神活性物质滥用及相关的戒断症状、肥胖症、代谢综合征、先天性肾上腺增生症、库欣病、高血压、卒中、肠易激综合征、应激诱导的胃溃疡、经前期综合征、性功能障碍、早产、炎性疾病、变态反应、多发性硬化、内脏痛、睡眠障碍、垂体肿瘤或异位垂体源性肿瘤(ectopic pituitary-derived tumor)、慢性疲劳综合征和纤维肌瘤。 

已经鉴定了CRF受体亚型CRF1和CRF2，它们在脑内非均相分布，因此提示有潜在的功能多样性。例如，广泛分布的脑CRF1受体强烈地牵涉于伴随暴露于环境应激物的情绪性。重要的是，CRF1而不是CRF2受 体显示介导选择致焦虑样行为(select anxiogenic like behavior)。更离散的中膈/下丘脑分布和替代内源性配体的可用性表明CRF2受体的不同功能作用。例如，据报道：对CRF2受体相对于CRF1受体具有优先亲和力的新型CRF家族神经肽可抑制食欲，而不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为激活特征。在其他的情况下，CRF2激动作用产生与所报道的CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失的那些作用类似的作用。例如，尽管CRF2激动剂已被推荐为减肥药，但是CRF1拮抗剂也可以是重要的肥胖症疗法。 

某些可用作CRF拮抗剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶、1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪在WO94/13676、WO 97/29109、WO 98/08847和WO 98/03510中描述。 

本发明提供了可用作CRF1受体拮抗剂的新型噻吩吡唑并嘧啶。鉴于上述，期望发现新的有效和选择性的CRF1拮抗剂，它作为潜在有价值的治疗剂用于治疗精神病学和神经内分泌障碍、神经疾病和代谢综合征。进一步，由于大部分市售CNS和心血管药物显示不期望的生物利用度特性，所以还期望发现相对于已知CRF拮抗剂如CP154526和NBI30775而言具有优异生物利用度特性的新化合物。 

发明概述 

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐， 

式I 

其中： 

R¹和R²独立地是氢或C₁-C₃烷基； 

R³是 

R⁴是Cl或甲基； 

R⁵是氢、Br、硝基、甲氧基、甲氧基甲基、二甲氨基、乙氧羰基、乙酰氨基、乙酰氧基、 

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者的抑郁或重度抑郁症、焦虑、酒精或精神活性物质滥用、肥胖症、高血压、代谢综合征、肠应激综合征、癫痫、卒中、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征(PMS)、不育症、性功能障碍、先天性肾上腺增生症、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性疾病、垂体肿瘤或异位垂体源性肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌瘤、内脏痛或多发性硬化的方法，包括：对有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。