[发明专利]卡泊芬净制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含药物活性组分的用于预防和/或治疗真菌感染和/或由 所述感染产生的病症的药物组合物。更具体地说，本发明涉及包含作为活 性组分的化合物卡泊芬净、具体的填充剂和少量或无额外的pH调节剂的 组合物，其为液体或固体组合物，例如冻干组合物。

发明背景

本发明的组合物包含为式I化合物的作为药物活性组分的卡泊芬净游 离碱：

已知其为有效的抗真菌药和抗原生动物药。属于棘球白素族的氮杂环六肽 化合物卡泊芬净具有CAS登记号162808-62-0和CAS名1-[(4R，5S)-5-[(2- 氨基乙基)氨基-N²-(10，12-二甲基-1-氧代十四烷基-4-羟基-L-鸟氨 酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]-肺念定B₀(Merck Index online，2001-2005 版，Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ，USA)。卡泊芬净以各 种药学上可接受的盐的形式存在，诸如，例如在欧洲专利EP 0 904 098 B1 中所述的二乙酸卡泊芬净。卡泊芬净及其制备方法描述在例如WO 94/21677和EP 620232中，这些文献中特别披露了在许多其它氮杂环六肽 化合物及其药学上可接受的盐中特别用于控制霉菌病感染的卡泊芬净，诸 如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或其它的酸加成盐。已经描述了卡泊芬净(tris)- 三氟乙酸盐及其(tris)-盐酸盐。WO96/24613中披露了制备卡泊芬净且特别 是卡泊芬净二乙酸盐的其它方法。卡泊芬净可有效预防和/或治疗因丝状真 菌和酵母，诸如曲霉菌属的种类(Aspergillus sp.)、球孢菌属的种类 (Coccidioides sp.)、芽生菌属的种类(Blastomyces sp.)和/或假丝酵母属的种 类(Candida sp.)导致的感染，并且用于预防和/或控制和/或治疗诸如因杰氏 肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(以前分类为卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii))导致的肺炎这类感染。可以通过肠胃外，例如经静脉内，使用为冻 干或液体制剂的组合物施用卡泊芬净。

欧洲专利EP 0 904 098 B1或美国专利US 5,952,300中披露了包含卡泊 芬净、25mM-50mM额外的乙酸盐缓冲剂和填充剂诸如蔗糖和/或甘露糖 醇或其混合物的冻干制剂。认为所述的制剂因使用了乙酸盐缓冲剂而不是 酒石酸盐缓冲剂而具有增强的化学稳定性。据报导改变成乙酸盐缓冲剂导 致较少的降解产物并且产生具有延长贮存期限的更稳定的冻干制剂。冻干 成用于肠胃外、特别是静脉内施用的终产品的液体制剂的制备是耗时的并 且操作复杂，由此需要2步pH调节。

另外，据报导使用载体溶液，诸如，例如注射用水，或生理盐水或5％ 葡萄糖水溶液再溶解这类冻干药物组合物可能导致在溶液中形成可见的和 /或低于可见的颗粒，正如在涉及泮托拉唑注射剂的WO 02/41919 A1中所 述。可注射的溶液，诸如由无菌，例如冻干固体再溶解的溶液一般应基本 上不含可以用视力观察到的颗粒。为了患者的安全，还需要这类可注射溶 液具有低数量的低于可见的颗粒。这类颗粒可以为外来的颗粒，例如来源 于包含冻干产品的玻璃小瓶。这类低于可见的颗粒例如可以导致静脉内接 受再溶解产品的患者栓塞的风险增加。已知乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐 一般用于减少预期用于肠胃外施用的常规药物制剂中的颗粒形成，例如再 溶解的冻干固体或随时可用的液体液体制剂，诸如，例如如WO 02/41919 A1中对泮托拉唑制剂所述和US 6,900,184B2中对含哌拉西林他唑巴坦的 组合物所述。

期望提供包含卡泊芬净的液体或冻干组合物，它具有减少数量的低于 可见的颗粒以便甚至在不添加任何额外的EDTA或相关物质的情况下增加 患者的安全性。此外，期望这类组合物具有良好的稳定性和长的贮存期限 并且可以通过简便和快速的方法进行生产。

此外，期望卡泊芬净的其它盐为本领域技术人员提供使用卡泊芬净的 可选择盐形式的可能性。所述的新的盐应是稳定的，应能够进行大规模制 备并且在制备包含卡泊芬净盐的药物组合物时应易于操纵。

发明概述