[发明专利]神经外科器械

说明书

技术领域

本发明涉及神经外科中使用的装置，具体而言，本发明设计用于将治疗 药物输送到中枢神经系统的导管。

背景技术

血脑屏障对于向神经系统输送治疗试剂来说是一种明显的阻碍。术语治 疗试剂包括具有治疗效果的物质，诸如药物化合物、遗传物质、生物制剂(即， 利用活体器官诸如干细胞合成的制剂)。绕开该障碍的技术发展可以革命性 地治疗帕金森综合症、亨廷顿综合症和阿耳茨海默氏病以及多形性成胶质细 胞瘤。已经研制出了有希望抑制甚至反转这些疾病的基础病理学过程的新型 试剂。但是，这些治疗试剂的局限性在于，借助传统方法(例如，口服或静 脉内)输送时它们并不能穿过血脑屏障，因此无法到达脑部中有需求的结构。

对流增强输送(CED)允许直接向中枢神经系统输送治疗试剂，而不需 要让治疗试剂穿过血脑屏障。CED利用纤细的颅内导管和较低的输注速率直 接向脑细胞外间隙注入药物。与直接脑实质内注射、包被细胞和可生物降解 聚合物形成对照，CED不依赖于扩散。使用精心设计的、具有精确受控的输 注速率的套管会产生压力梯度，治疗试剂沿着压力梯度直接进入细胞外间 隙。因此，即便对于相对较大的分子，也可以在较大体积的脑和脊髓上实现 受控的均匀分布。

国际专利申请WO03/077764公开了在人类或非人类脑部植入导管用于 脑实质内药物输送。因此，可以通过该导管向希望的脑部目标间歇性地或持 续性地泵送药物。对于长期药物输送，包含储存器的泵可以皮下植入，并且 该储存器可以根据需要通过可触知的端口经皮再填充。

1999年10月出版的Am J Physical Regal Integr Comp Physical vol 277 Issue 4，R1218-R1229中的论文“在直接输注脑部期间的焦点输送：流速、 导管直径和组织机械性能的作用”描述了通过直接填隙输注控制药物输送。

该论文披露了流体以低流速通过植入的导管，能够认为所有的输注溶液 输送到目标阻止。但是，以高流速，溶液可以回流导管轴，泄漏到表面，减 少了对组织的输送。

以这种高流速，注入物在围绕导管的组织上形成压力，并且使得组织移 离导管的表面，由此形成沿着导管的一部分长度的环形间隙。如果该环形间 隙足够长，其可变成延伸的输注源，并且扭曲输注物分布的球对称。在极端 情况下，该环形间隙可以延伸到脑表面，丧失的输注物直接进入脑脊髓液。

CED的主要局限在于，药物通过细胞外间隙的分布是不可预知的。CED 影响治疗试剂的药物分配的主要因素在于导管设计、输注流速、导管放置部 位、治疗试剂的负荷以及非特定的治疗试剂粘合。尽管已经进行了多种临床 试验来使用该技术对具有神经变性疾病的患者给予治疗试剂或者生物活性 试剂，但是可获得的证据揭示，使用的导管与成功的CED不相容。

药物分布的不可预知的关键因素之一在于输注的试剂沿着导管的插入 轨迹回流。Neurosurg Focus 20(3)：E12，2006-06-1-28中的论文“用于脑 部疾病的治疗药物的对流增强输送及其优化”中披露了这种回流发生的两个 原因之一。首先，如果导管以机械方式破坏组织足以允许围绕其外壁形成间 隙，则会发生回流。在这种情况下，输注的试剂简单地沿着间隙回流，由此 减小了输注物到达其所需的目标部位的百分比。这种回流会导致头皮坏死或 者导致抗体发展。

即使当导管插入期间没有间隙形成或者当在外壁上密封时，也会发生第 二种类型的回流。在这种固有的回流过程中，与输注过程有关的压力推靠在 组织上并且使得组织从导管微小地分离，直到组织中的剪切力平衡压力长并 且倒退的轴向流动停止。

本申请人旨在通过使用如WO03/077785中公开的小直径导管减小回流 量。熔融石英有趣其低的病毒粘合特性是用于该导管的优选材料。这些特性 是重要的，因为治疗试剂可能是病毒基的，例如会粘合到基材例如导管上的 单纯疱疹，导致无效的输送。但是，已经显示，只有小百分比的病毒性输注 会粘合到熔融石英上，因此熔融石英是用于输送的优选材料。

当流体在压力下流过导管时，导管经历振动。由刚性材料例如熔融石英 制成的导管具有高的固有频率。当流体冲击导管时，其经历高频率小振幅的 振动。导管的这种振动使得导管和其环绕的组织之间的间隙增加，由此增加 了回流。

发明内容