[发明专利]琥珀酰亚胺化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及琥珀酰亚胺化合物的制造方法，详细地说，该方法可以廉价、安全且短工序地实施，并且能够以高于现在已知的制造方法的收率制造琥珀酰亚胺化合物。另外，本发明的制造方法所得的化合物是可以作为药物等的中间原料使用的有用化合物。

背景技术

一直以来，作为琥珀酰亚胺化合物的制造方法，人们知道下述方法：用α-卤代乙酸酯将氰基乙酸酯衍生物进行烷基化，然后用过氧化氢等进行氧化，并进行酰亚胺化的方法，以及用α-卤代乙腈将氰基丙二酸酯衍生物进行烷基化，然后同样地用过氧化氢等进行氧化，进行酰亚胺化的方法(参考专利文献1、专利文献2、非专利文献1)。

此外，关于由作为与本说明书所叙述相同的反应形式的氰基丙二酸衍生物与卤代乙酰胺衍生物的反应直接合成琥珀酰亚胺化合物的方法，在专利文献1中有记载。

专利文献1：特开平6-192222号公报

专利文献2：特开平5-186472号公报

非专利文献1：J.Med.Chem.(1998)，41卷，4118-4129页

发明内容

但是，用α-卤代乙酸酯将氰基乙酸酯衍生物进行烷基化，然后用过氧化氢等进行氧化，进行酰亚胺化的方法，用α-卤代乙腈将氰基丙二酸酯衍生物烷基化，然后用过氧化氢等进行氧化，并进行酰亚胺化的方法，是工序数较长，且由于使用过氧化物而安全性也存在问题的制造方法。

另外，由卤代乙酰胺直接制造琥珀酰亚胺化合物的已知方法，由于作为目标物的酰亚胺化合物的收率较低(36.5％)，且生成较多副产物，所以必须通过柱色谱进行纯化，故而在工业上不实用。

因此，期望一种现有方法所不可能实现的，由卤代乙酰胺直接以高收率、高纯度制造琥珀酰亚胺化合物的方法。

本发明者们为了完成上述课题而反复进行了深入研究，结果发现了通过抑制连串反应和副反应，从而以高收率得到目标物质的反应条件。

即，本发明涉及以下方案。

作为第一方案是，一种琥珀酰亚胺化合物的制造方法，是通过使式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物与式(2)所示的化合物、在溶剂中、在碱存在下进行反应，从而制造式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物的方法，其特征在于，使用醇作为溶剂，使用碱金属醇盐作为碱，

上式中，R¹和R⁴分别独立地表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团；R²和R³分别独立地表示氢原子，可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，可以被取代的碳原子数2～6的酰基，可以被取代的碳原子数1～6的烷氧基羰基，芳香环部可以被取代的苄基，或芳香环部可以被取代的苄氧基羰基，或者，R²和R³与它们所结合的氮原子一起形成环，

上式中，X表示卤原子，

上式中，R⁵表示可以为直链状、支链状或环状的碳原子数1～12的烷基，或可以被取代的碳原子数6～12的芳香族基团，R²和R³与上述式(1)中的定义同义；

作为第二方案是，根据第一方案所述的制造方法，其特征在于，作为上述溶剂使用乙醇，且作为上述碱使用乙醇钠；

作为第三方案是，根据第一方案或第二方案所述的制造方法，上述式(1)所示的氨基丙二酸酯化合物是R¹和R⁴表示乙基、R²表示氢原子、R³表示苄氧基羰基的化合物，上述式(3)所示的琥珀酰亚胺化合物是式(4)所示的化合物，

上式中，Et表示乙基，Ph表示苯基。

根据本发明的制造方法，可以廉价、短工序且安全地制造作为药物等的中间原料有用的琥珀酰亚胺化合物。

而且，根据本发明的制造方法，可以以高于已知的制造方法的收率制造琥珀酰亚胺化合物。

具体实施方式

本发明的取代基的定义如下所示。其中n-表示正，i-表示异，sec-表示仲，t-表示叔。