[发明专利]制备三氟乙氧基甲苯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备式(I)的取代的1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的新方法，

其中R是甲基。

式[II]的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯是制药工业中有用的新型中间体。

例如，其可用作合成抗心律失常药物氟卡胺[III]及其药物可接受盐的新型中间体，

背景技术

2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯是1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的衍生物，其也用作合成氟卡胺(Flecainide)的中间体。

已知1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯可通过1，4-二溴苯与2，2，2-三氟乙醇在氢化钠、N，N-二甲基甲酰胺和碘化亚铜存在下的反应获得(GB 2045760(RIKER LABORATORIES)1980.03.18.)。

使用1，4-二溴苯形成1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的严重缺点是，该方法需要8当量的2，2，2-三氟乙醇进行反应，但理论上只需要2当量。使用少于8当量的2，2，2-三氟乙醇导致不完全转化成1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯，使起始原料和1-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯成为主要的杂质。从该混合物中分离和提纯所需产物在工业生产中是不实际的。

另一种方法涉及在约100-105℃的温度，于氢化钠、N，N-二甲基甲酰胺和CuBr₂存在下通过4-氟-1-溴苯与2，2，2-三氟乙醇的反应获得1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯(III)的工艺(WO 02/066413(NARCHEMCORPORATION)2002.02.20.)。

该方法的缺点是，NaH与N，N-二甲基甲酰胺的体系在大规模工业合成中安全风险高，因为这种体系能够以不可控的方式放热分解(decompnose)。BUCKLEY，J..Report on thermal reaction(热反应报告).Chem.Eng.News.1982，vol.60，no.28，p.5.，POND，D..Sodium hydride andDMF(氢化钠和DMF).Chem.Eng.News.1982，vol.60，no.37，p.5，43。

这两种方法均涉及三个步骤以获得用于制备氟卡胺的主要中间体，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。这类多步方法的缺点是2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的产率低。

发明内容

通过本发明达到上述目标，本发明提供一种制备式[II]的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯的新方法，

该方法包括使式[IV]的2，5-二卤代甲苯与2，2，2-三氟乙醇在碱金属和含铜物质的存在下进行反应

其中X₁和X₂是卤素，X₁和X₂取代基可以相同或不同，R是甲基。

通过使用2，5-二卤代甲苯作为起始原料制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯的方法具有以下优点：

1.使用金属钠代替氢化钠并使用N，N-二甲基甲酰胺作为偶极非质子溶剂是工业生产中尝试的更安全的方法；

2.以高产率产生想要的最终产物；

3.能适应大规模生产而不需要特别的设备。

本发明的方法涉及2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯的新的制备方法，其通过在碱金属和含铜物质的存在下，使2，5-二卤代甲苯与2，2，2-三氟乙醇反应而制备。2，2，2-三氟乙醇以过量于2，5-二卤代甲苯约2-10倍摩尔的量反应，使三氟乙氧基取代2，5-二卤代甲苯的芳香卤素取代基。能够使反应进行的碱包括碱金属，例如金属钠。含铜物质在反应中用作催化剂，例如硫酸铜(II)。为了进行反应，N，N-二甲基甲酰胺可用作偶极非质子溶剂。进行反应的最佳方式是在大约85℃至105℃的温度下进行反应。

如上所述，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯能够用作制备氟卡胺和药学可接受盐的新型中间体(产率高达82％)。氟卡胺的制备可依次通过下面四个工艺步骤进行，从2，5-二溴甲苯开始：

1.用三氟乙氧基取代2，5-二溴甲苯的芳香溴取代基，由此制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯或任何中间取代产物：2-溴-5-三氟乙氧基甲苯和5-溴-2-三氟乙氧基甲苯，

2.用高锰酸钾或高锰酸钠氧化2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯，生成2，5-双(三氟乙氧基)苯甲酸，