[发明专利]一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法。

例如由Nature 355(1992)，第359-361页已知9-顺-视黄酸是一种生 理学上重要的化合物，它可用在各种应用中，诸如用于治疗各种皮肤疾病 (例如W099/09969)。

由EP 0 659 739A1已知9-顺-视黄酸(9-(Z)-RA)的制备方法，其中， 在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸烷基酯与C₁₅-三芳基鏻盐通过Wittig反 应进行反应得到相应的9-(Z)-视黄酸酯，然后将上述产物用碱皂化从而得 到所需酸。在这个方法中，C₁₅-三芳基鏻盐的商业生产中出现的母液被用 作C₁₅-三芳基鏻盐，其中9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻盐被富集，但并未通过用热 异丙醇进行处理、冷却并分离结晶的全-(E)-C₁₅-三芳基鏻盐来离析。

WO 2004/089887方法的缺点在于，它是一种两步法，其中为了皂化另 外需要改变溶剂。

作为改进，提出了在碱的存在下，使3-甲基-4-氧代巴豆酸的碱金属盐 与经离析的C₁₅-三芳基鏻盐的(Z)异构体进行反应，通过该方法直接得到所 需的9-(Z)视黄酸。

然而，这两种方法都具有所需酸的产率较低的缺点(EP 0 659 739：～25％；WO 2004/089887：仅为约16％)。

因此，本发明的任务是找到一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法，该 方法以更高产率得到所需酸。

因此，本发明涉及一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法，其特征在 于：

a)在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C₁-C₁₀烷基酯或苯基酯与经离 析的9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9- (Z)-视黄酸酯；然后

b)将上述9-(Z)-视黄酸酯用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄 酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸。

根据本发明，在第一步骤中，使β-甲酰基-巴豆酸-C₁-C₁₀烷基酯或苯 基酯与经离析的9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻盐在碱的存在下通过Wittig反应进行反 应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯。

β-甲酰基-巴豆酸-C₁-C₁₀烷基酯或苯基酯可以例如根据EP 0421 271进 行制备。

烷基在本申请中指线性、支化或环状烷基残基，诸如甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基或环己基。

优选地，β-甲酰基-巴豆酸甲酯或乙酯被用作离析物。

9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻盐是具有式(I)的化合物：

其中，芳基表示可选被取代的C₆-C₁₀芳基残基，诸如苯基、萘基、甲苯基 或二甲苯基，X表示卤素，诸如氯、溴或碘。优选地，芳基表示苯基残 基，X表示氯或溴。

根据本发明，以离析物形式使用9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻盐。

对于此项应用，使用C₁₅-三芳基鏻盐的商业生产中出现的母液。由 此，例如在工业化维生素A合成、β-胡萝卜素合成和斑螯黄合成以及其它 维生素-A衍生物(诸如视网膜和视黄酸)的生产所需的C₁₅-三芳基鏻盐的 生产中(参见例如Angew.Chem.77(1965)，277-360)，在分离有价值的 产物后，得到含有9-(Z)异构体以及全-(E)-C₁₅-三芳基鏻盐的母液。

对于本发明的方法，首先富集9-(Z)，然后对其进行离析。

对于该过程，优选的是：

a)用二氯甲烷对母液进行萃取，然后

b)用水再次萃取有机相，并且

c)将二氯甲烷相与水相进行分离，然后

d)蒸馏出50-70％的二氯甲烷，然后

e)在15-40℃下，优选在20-30℃下，将乙酸乙酯和晶种加入浓缩的 二氯甲烷溶液中，然后