[发明专利]取代的茚满基磺酰胺化合物、它们的制备和作为药物的用途

说明书

发明领域

本发明涉及具有通式(I)的新型茚满基磺酰胺化合物，以及它们的制备 方法，它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

式I的新型化合物显示对5-HT₆受体的亲和力，因此可有效治疗由这些 受体介导的疾病。

发明背景

5-HT(5-羟色胺)受体超家族包括7类(5-HT₁至5-HT₇)，其中包括14 个亚类[D.Hoyer等，Neuropharmacology，1997，36，419]。5-HT₆受体是通过 分子克隆在大鼠[F.J.Monsma等，MoI.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat等， Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268]和人[R.Kohen等，J. Neurochem.，1996，66，47]中鉴定出的最新的5-羟色胺受体。对5-HT₆受体显 示出亲合力的化合物适于治疗多种中枢神经系统和胃肠道病症，例如肠易 激综合征。对5-HT₆受体具有亲合力的化合物还适于治疗焦虑、抑郁和认 知记忆障碍[M.Yoshioka等，Ann.NY Acad.ScL，1998，861，244；A.Bourson 等，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers等，Br.J.Pharmacol. Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274， 173；AJ.Sleight等，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek等，Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge等，Br.J.Pharmacol.， 2000，130，1606]。已经证明，用于治疗精神分裂症的典型和非典型抗精神 病药物具有对5-HT₆受体的高亲合力[B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.， 1994，268，1403；C.E.Glatt等，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma等， Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai等，Am.J.Med.Genet.，1999，88， 120]。对5-HT₆受体具有亲合力的化合物还适于治疗婴幼儿运动过度 (ADHD；注意缺陷/多动症)[W.D.Hirst等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597； C.Gerard等，Brain Research，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugs of Today，1997，33，379]。也已证明，5-HT₆受体还在摄入营养素中起作用 [Neuropharmacology，2001，41，210-219]。饮食障碍特别是肥胖症是对所有 年龄组的公众健康的严重且日益增长威胁，因为其增加了罹患其它更加严 重的、危及患者生命的疾病例如糖尿病或冠心病的风险。

几份专利文件涉及对5-HT超家族受体具有亲合力的化合物。文件WO 96/23783、WO 96/02537、WO 96/11929和WO 97/08167描述了5-HT2b/2c 受体的杂环化合物拮抗剂。

另一方面，其它专利文件描述了具有治疗活性的茚满基磺酰胺化合物 和其它茚满基衍生物。专利EP 0747374特别描述了具有钾通道活化活性的 茚满基磺酰胺化合物，这种活性使得它们可用作心血管药物。在EP 538193 和EP 456133中也描述了具有S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 (S-adenosil-methyonine-descarboxilase)抑制活性的一些茚满基衍生物。

令人惊讶地，本发明作者观察到具有通式(I)的茚满基磺酰胺化合物显 示出对5-HT₆受体的由良好到极好范围的亲合力。因此这些化合物特别适 合作为用于预防和/或治疗与5-HT₆受体相关的病症或疾病的药物中的药理 活性成分。

发明目的

首先，本发明的目的是通式(I)的茚满衍生物：