[发明专利]在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂

说明书

发明领域

本发明涉及在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂，包括在PLGA 聚合物基质中分散的一活性成分，所述PLGA聚合物基质通过研磨下列混合物 的挤压产品而获得：至少两种具有不同的乳酸/羟基乙酸(glycolic acid)摩尔比 和不同重量平均分子量的PLGA，一PLGA以及具有不同重量平均分子量的 PLA。本发明还涉及制备所述植入剂的相关方法。

背景技术

多数治疗药物在人体内或哺乳动物体内被快速代谢消除，因此需要频繁给 药以维持足够的治疗浓度。

使用包含控制释放药物的植入剂的优点在本领域已是众所周知。

在众多本领域已知的皮下植入剂中，在WO00/33809中描述的那些皮下植 入剂表示出比现有皮下植入剂有了净改进，其包括一分散在聚乳酸-羟基乙酸 (glycolic acid)基质中的多肽作为活性成分，以使他们能在6个月内释放上述 活性成分。在所述早先的专利申请中描述的皮下植入剂也有不同，因为他们基 本上表现出三相的释放特性，而不是两相释放特性即：单纯扩散导致的释放、 溶胀后控制扩散导致的释放和聚合物降解导致的扩散。

因此该进展允许延长释放时间。事实上当这些植入剂被引入水性介质中时， 水介质扩散通过所述聚合基质到达最靠近表面的肽颗粒，接着到达所述植入剂 的内部区域。

所述植入剂基本上保持未改变约6周，并且在这个时期释放将近30％的肽。

单纯扩散的这个阶段持续时间基本上取决于肽分子大小的不均匀性水平， 以及速率基本上取决于PLGA基质中颗粒的含量。

由于所述活性成分具有不均匀大小的颗粒，在溶解的第一阶段后仍能维持 充足数量的肽，并在提及的相继的阶段释放，也就是由扩散和溶胀导致释放， 以及由聚合物分解导致释放。

所有皮下植入剂(包括那些先前提及的那些皮下植入剂)都具有以下的缺 点，该缺点基本上由所述事实引起，即一旦所述相同的皮下植入剂被给药进入 人体，主要是在最初的日子里他们每天释放相当高总量的活性成分(在一些例 子中显然高于允许的每天最大给药剂量)。

这基本上是由于所述活性成分的立即溶解引起的，这种现象已知是最初的 “爆发”，其在随后的日子里不会减少但在一些时间里会在纯量级数(scalar progression)地增加。因此在这些例子中可以证实，虽然如果与给药的所述皮下 植入剂包含的总活性成分的数量相比较，从这些系统释放的药物的数量是少的， 但是在一些例子中，对于这种类型的药物如果伴随有这种最初的爆发，接近或 超过所述允许的每天最大给药剂量，那么从这些系统释放的药物的数量可认为 是危险的。

具有限制最初释放所述活性成分从而具有线性多样化释放它的皮下植入 剂，包括：

一核(i)包括分散在聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)共聚物的聚合物基质中的活性 成分，

一薄膜型包衣(ii)，基本上包括一乳酸-羟基乙酸共聚物，以及制备所述植入剂 的相关方法已在WO 2005/000278A1中描述。

发明概要

申请人现意外地发现了能克服上述缺点的基于PLGA的皮下植入剂配方， 这些缺点就是释放特性缺乏线性，以及重要的初始释放率或爆发释放，而无需 如前述WO 2005/000278A1中强调的包覆所述植入剂。

因此本发明涉及通过挤压制备得到的包含有在PLGA基质中分散的活性成 分的皮下植入剂，其中所述基质通过研磨下列混合物的挤压产品而制得：

·至少两种具有不同乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA，或

·一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA。

这种植入剂导致以一种相当线性的方式释放它们的活性成分或者，更普遍 地说，以一种符合用于特定配方目的的一组特有的标准的方式释放(例如通过 限制最初爆发释放来延长总体释放持续时间)。

附图说明

图1显示如实施例1中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性， 纵坐标为mg数，相应地，横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。

图2显示如实施例1中所述制备的单一的皮下植入剂1#3的活性成分总体 释放特性，纵坐标为％总量，相应地，横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时 间。