[发明专利]自身防腐的水性药物组合物

说明书

发明背景

本发明涉及自身防腐的(self-preserved)药物组合物，更特别的，本发 明涉及提供水性的多剂量药物组合物，其被配制为具有足够的抗菌活性， 以满足美国药典(“USP”)和其他国家的类似准则的防腐效力要求，该药物组 合物不需要常规的抗菌性防腐剂，例如苯扎氯铵、聚季铵盐-1、过氧化氢(例 如过硼酸钠)或含氯的试剂。这种达到自身防腐的能力是基于制剂成分和标 准的独特组合。

许多药物组合物需要是无菌的(即不含细菌、真菌和其他病原性微生 物)。这类组合物的例子包括：注射到人或其他哺乳动物体内的溶液和悬液； 局部应用于伤口、擦伤、烧伤、疹、外科切口或其他皮肤受损病症的霜剂、 洗剂、溶液或其他制剂；以及多种类型的直接用于眼部(例如人工泪液、灌 洗液和药品)或应用于与眼部接触的装置(例如隐形眼镜)的组合物。

上述类型的组合物可通过本领域技术人员熟知的方法在无菌条件下制 备。然而，一旦打开产品包装，内含的组合物即暴露在空气和其他可能的 微生物污染源(例如人类患者的手)中，产品的无菌性可能受到影响。这类 产品通常被患者多次使用，因此经常被认为具有“多剂量”的性质。

由于所述多剂量产品频繁、重复地暴露于微生物污染风险下，需要采 用某种手段来防止这类污染的发生。所用的手段可以是：(i)防止组合物中 微生物增殖的化学试剂，其在本文中称为“抗菌性防腐剂”；或(ii)预防或 减少微生物到达容器内药物组合物的风险的包装系统。

现有的多剂量眼用组合物通常含有一种或多种抗菌性防腐剂，以防止 细菌、真菌和其他微生物的增殖。所述组合物可以与角膜直接或间接接触。 角膜对于外源性化学试剂特别敏感。因此，为了使可能对角膜有害的影响 最小化，优选使用对角膜相对无毒的抗菌性防腐剂，并且以最低可能的浓 度(即实现其抗菌功能所需的最小量)使用该防腐剂。

抗菌性防腐剂的抗菌效力和潜在毒性作用的平衡有时很难达到。更具 体而言，用于防止眼用制剂被微生物污染所必需的抗菌剂浓度可能会造成 对角膜和/或其他眼部组织的潜在毒性作用。采用更低浓度的抗菌剂通常有 助于减少可能的毒性作用，但所述的更低浓度对于获得需要的杀菌效力(即 抗菌防腐)水平可能是不够的。

使用的抗菌防腐水平不足可以造成所述组合物可能的微生物污染和由 所述污染导致的眼部感染。这同样是个严重的问题，因为由铜绿假单胞菌 或其他毒性微生物引起的眼部感染可导致视觉功能的损失或甚至失明。

因此，需要能提高抗菌剂活性的手段，这样就可以采用很低浓度的试 剂，而不增加可能的毒性作用或使患者承受不可接受的微生物污染风险和 由其导致的眼部感染。

眼用组合物通常制成等渗的缓冲溶液。一种提高所述组合物抗菌活性 的方法是在组合物中包含多功能的成分。除了履行其基本功能外，这些多 功能的成分还可用来提高组合物的整体抗菌活性。

关于使用多功能成分来增强眼用组合物抗菌活性的更多背景技术可参 考以下出版物：

1、美国专利号5,817,277(Mowrey-McKee等；氨基丁三醇)；

2、美国专利号6,503,497(Chowhan等；硼酸盐/多元醇络合物)；

3、美国专利号5,741,817(Chowhan等；低分子量氨基酸例如甘氨酸)；

4、美国专利号6,319,464(Asgharian；低分子量氨基醇类)；和

5、美国专利申请公开号US 2002/0122831 A1(Mowrey-McKee等；二- 氨基多元醇)。

本发明还部分地基于以下发现：锌进一步提高了包含本文所述类型的 硼酸盐/多元醇络合物的眼用组合物的抗菌活性。锌增强药物组合物(包括 眼药水)的抗菌活性的用途是公知的。参见例如以下的文章和专利公开物， 以及上文所引用的美国专利号6,348,190和JP 2003-104870：

McCarthy，＂Metal Ions and Microbial Inhibitors＂，Cosmetic　&Toiletries.100：69-72(1985年2月)；