[发明专利]异噁唑衍生物及其治疗疾病的方法

说明书

背景技术

有研究表明，来氟洛米(Leflunimide)，N-(4-三氟甲基苯基)-4-甲酰胺基-5-甲 基异噁唑(N-(4-trifluoromethylphenyl)-4-carboxamidyl-5-methylisoxazole)，在治疗一 些免疫性疾病方面特别有效，这些疾病例如有：类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症和银屑 病。来氟洛米是异噁唑的一种衍生物，商品名为

来氟洛米

伐地考昔，4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯磺酰胺 (4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)benzenesulfonamide)，一直被用于治疗类风湿性 关节炎、骨关节炎和痛经。伐地考昔也是异噁唑的一种衍生物，商品名为

一些其它异噁唑衍生物也已经被证明能有效治疗类风湿性关节炎和免疫性疾病，具有良 好的应用前景。例如，我们的专利异噁唑衍生物(美国专利号6，727，272)，动物实验资料 证明其对于治疗关节炎有良好的作用。代表性的例子包括N-(2-氯苯基)-3-甲酰胺基-5-甲 基异噁唑(或UTL-5b，N-(2-chlorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazole)、N-(4- 氯苯基)-3-甲酰胺基-5-甲基异噁唑(或UTL-5d， N-(4-chlorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methyl isoxazole)。

发明内容

发明概述

本发明的范围仅由附加的权利要求来明确限定，不受本概要中所作说明的任何影响。

作为引进，体现本发明特征的一种化合物具有(I)的结构或者是它的一种生理耐受盐：

其中的-R为-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-环己烷、-CH₂-环己烷、-O-环己烷、-CH₂-O-环 己烷、-苯、-CH₂-苯、-O-苯或-CH₂-O-苯。

发明详述

下面所述的惊人发现是多种异噁唑衍生物可以用作治疗免疫性疾病的药剂，这些疾病例 如有类风湿性关节炎。

因为有许多异噁唑衍生物已经被证明在治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症等免疫性 疾病方面疗效显著，由此，我们推论应该还有其它异噁唑衍生物会被发现也可以作为治疗免 疫性疾病的药剂。

我们决定对5-甲基异噁唑-3-羧酸(5-methylisoxazole-3-carboxylic acid，UTR-1) 在活体内和体外的疗效进行测试，作为我们进行异噁唑衍生物的合成和研究工作的一部分。

对角叉菜胶诱导的水肿动物的研究结果表明，UTR-1在抗炎方面异常有效(见实施例1)。

体外研究的结果表明，UTR-1可以非常有效地减少激发的角化细胞所分泌的TNF-α(肿瘤 坏死因子α)(见实施例2)。基因芯片分析表明UTR-1明显地抑制了一些免疫相关基因。被 抑制的基因包括蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)、丝裂酶原活化蛋白激酶激酶激酶2(MAP3K2)等 (见实施例2)。

蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)属于一种被白细胞介素IL-2、IL-4、IL-9及IL-13激活的 酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)用于T细胞活化，并与过敏反应、严重综合免疫缺 陷(SCID)以及可能与特应性皮炎有关。丝/苏氨酸蛋白激酶和MAP3K2介导JNK信号通路的 T细胞受体激活；它激活NF-κB并可调节免疫及炎症反应。

此外，许多与结肠癌相关的基因也被UTR-1有效抑制(见实施例2)。

符合本发明的第一个具体实例是一种具有结构式(I)的化合物：

其中：-R为-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-环己烷、-CH₂-环己烷、-O-环己烷、-CH₂-O-环 己烷、-苯、-CH₂-苯、-O-苯或-CH₂-O-苯。这里“低级烷基”指的是包含2-5个碳的直链、 支链或环状烃。

符合本发明的第二个具体实例是一种药物组合物，该组合物包含一种具有结构式(I)的 化合物(或它的一种生理耐受盐)和/或一种具有结构式(II)的化合物(或它的一种生理耐 受盐)：