[发明专利]来自ACTINOMADURA NAMIBIENSIS的抗菌和抗病毒肽有效

专利信息
申请号: 200780037217.8 申请日: 2007-09-25
公开(公告)号: CN101522705A 公开(公告)日: 2009-09-02
发明(设计)人: G·赛博特;L·韦尔泰希;J·温克;I·温克勒;R·聚斯穆特;G·谢尔里克;K·迈因德尔;M·布伦斯特鲁普;H·霍夫曼;H·居林;L·托蒂 申请(专利权)人: 塞诺菲-安万特股份有限公司
主分类号: C07K14/36 分类号: C07K14/36;C07K7/08;C12P21/02;A61P31/12;A61P31/04;A61K38/10
代理公司: 北京市中咨律师事务所 代理人: 黄革生;凌 立
地址: 法国*** 国省代码: 法国;FR
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摘要:
搜索关键词: 来自 actinomadura namibiensis 抗菌 抗病毒
【说明书】:

技术领域

发明涉及从Actinomadura namibiensis(DSM 6313)分离的新肽,其 制备方法及其用于制备下述药物的用途,所述药物用于治疗细菌感染、治 疗病毒感染和治疗疼痛。

背景技术

文献中已知若干种高度桥连的肽,例如从芋螺(cone snail)中分离的芋 螺多肽(conopeptide,综述见例如Terlau & Olivera,Physiol.Rev.2004,84, 41-68)或来自革兰氏阳性菌来源的所谓的羊毛硫抗生素(Chatterjee等, Chem.Rev.2005,105,633-683)。所述肽具有多种功用。在其他功用中,羊 毛硫抗生素乳链菌肽从许多年前已被用作食品防腐剂。

所述芋螺多肽例如适用于治疗疼痛、糖尿病、多发性硬化和心血管疾 病,并且目前正进行临床前或临床开发。芋螺多肽的实例为α-GI(序列: ECCNPACGRHYSC酰胺化的,连接能力(connectivity):1-3,2-4) 和α-GID(序列:IRγCCSNPACRVNNOHVC,连接能力:1-3,2-4),其 中O/Hyp是羟脯氨酸,且连接性指出涉及各特异二硫键的半胱氨酸的位 置,例如在α-GID中为第一到第三,和第二到第四:

发明概述

现在已惊人地发现,高度桥连的肽可从微生物菌株Actinomadura namibiensis(DSM 6313)中分离,并适用于治疗细菌感染、病毒感染和/或 疼痛。

发明详述

本发明的一个实施方案是式(I)化合物,

其中

R1为H、C(O)-(C1-C6)烷基或C(O)-O-(C1-C6)烷基;

R2为OH、NH2、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C1-C4)亚烷基-苯基或 NH-(C1-C4)亚烷基-吡啶基;

R3和R4彼此独立地为H或OH,或R3和R4一起为=O;且m和n 彼此独立地为0、1或2;其为任何立体化学形式,或是任何比例的任何立 体化学形式的混合物,或其生理学可耐受的盐。

在另一实施方案中,式(I)化合物是式(II)化合物,

其中R1、R2、R3、R4、m和n如上文定义。

R1优选为H。R2优选为OH。R3和R4优选为H或OH,其中如果 R3为OH则R4为H,且如果R3为H则R4为OH,或R3和R4一起为 =O。更优选R3和R4为H或OH,其中如果R3为OH则R4为H,且如 果R3为H则R4为OH。

优选m和n均为0,或m和n均为2,或m为0且n为2,或m为2 且n为0。更优选m和n均为0。

本发明的另一实施方案是式(I)或式(II)化合物或其生理学可耐受的盐, 其中

R1为H;

R2为OH;

R3和R4为H或OH,其中如果R3为OH则R4为H,且如果R3 为H则R4为OH;

且m和n彼此独立地为0、1或2,优选m和n均为0,或m和n均 为2,或m为0且n为2,或m为2且n为0,尤其优选m和n均为0。

最优选式(I)化合物是式(III)化合物

为了进一步表征本发明的化合物,从核糖体肽合成将肽残基转化回其 可能的前体。残基1和10中的α、α-双取代的氨基酸在文献中没有报导。 所述氨基酸可被描述为通过亚甲基桥连并在β-位置上被取代的Ala残基, 如下文所示:

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