[发明专利]作为CB2受体调节剂的吡嗪-2-羧酰胺衍生物

说明书

本发明涉及新的吡嗪-2-羧酰胺衍生物，它们的制备，包含它们的药物 组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物有效用于治疗与CB₂受体的调节相关的疾病。

本发明具体地涉及下列通式的化合物：

其中

R¹选自由下列组成的组：

低级烷基，低级羟烷基，

环烷基，其未被取代或被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基的基团 取代，

低级环烷基烷基，低级杂环基烷基，

-CR⁵R⁶-COOR⁷和-CR⁵R⁶-CONH₂；

R⁵和R⁶彼此独立地是氢或低级烷基；

R⁷是低级烷基；

R²是氢；

或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所 述杂环任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子；

R³或R⁴之一选自由下列组成的组：低级烷基氨基，低级二烷基氨基，环烷 基氨基和卤苯基，或是选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉 基，硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)的杂环，所述杂环未被取代 或被卤素取代；和

R³或R⁴的另一个是-OR⁸或-NR⁹R¹⁰，其中

R⁸选自由下列组成的组：

低级烷基，低级卤烷基，

环烷基，低级环烷基烷基，

其中苯基未被取代或被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代 的低级苯基烷基，

低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，

低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；

R⁹是低级烷基并且R¹⁰是低级烷基或低级烷氧基烷基；或

如果R³或R⁴之一是卤苯基，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起还可 以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；

及其药用盐。

本发明的式I的化合物是CB₂受体的调节剂。

已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB₁和CB₂)，两种都属于G蛋 白偶联的受体超家族。也已经描述了CB₁的可变剪接形式，CB_1A和CB_1B， 但是它们在检测的组织中仅以低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon，M. Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J. Biol.Chem.(生物化学杂志)270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N. Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.P.J.Greasley， FEBS Lett(FEBS通讯)。579(2005)259-264)。CB₁受体主要位于脑内，在 一些外周器官中分布较少，而CB₂受体优势分布在外周且主要位于免疫系 统的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature(自然)365 (1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB₂-选择性化合物是理想的。