[发明专利]具有GK活化作用的2-吡啶甲酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及含有2-吡啶甲酰胺衍生物作为有效成分的葡萄糖激酶活化剂。更具体地说，涉及新型的2-吡啶甲酰胺衍生物。

背景技术

葡萄糖激酶(GK)(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)为哺乳类的4种己糖激酶中的一种(己糖激酶IV)。己糖激酶为糖酵解体系的最先阶段的酶，对从葡萄糖转化为葡萄糖六磷酸酯的反应进行催化。葡萄糖激酶的表达主要局限在肝脏和胰腺β细胞中，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的限速阶段，对全身的糖代谢发挥重要的作用。肝脏和胰腺β细胞的葡萄糖激酶虽然根据各自剪接的不同N末端15氨基酸的序列不同，但是酶学性质相同。葡萄糖激酶以下的三种己糖激酶(I、II、III)在1mM以下的葡萄糖浓度下酶活性饱和，与此相对地，葡萄糖激酶对于葡萄糖的Km为8mM，与生理血糖值接近。因此，以对应于从正常血糖(5mM)到饭后血糖升高(10-15mM)的血糖变化的方式，产生葡萄糖激酶介导的细胞内葡萄糖代谢亢进。

从10年前左右就提出了葡萄糖激酶起胰腺β细胞或肝脏的葡萄糖感受器的作用的假说(例如，参照Garfinkel D等著、“Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells”、AmericanJournal Physiology、第247卷(3Pt2)1984年、p527-536)。由最近的葡萄糖激酶基因操作小鼠的结果可知，实际上葡萄糖激酶对全身的葡萄糖稳定性发挥重要的作用。破坏葡萄糖激酶基因的小鼠出生后不久就死亡(例如，参照Grupe A等著、“Transgenic knockouts reveal a critical requirementfor pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis”、Cell、第83卷、1995年、p69-78。)，但是另一方面葡萄糖激酶过度表达的正常及糖尿病小鼠血糖值降低(例如，参照Ferre T等著、“Correctionof diabetic alterations by glucokinase”、Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the U.S.A.、第93卷、1996年、p7225-7230。)。通过葡萄糖浓度升高，胰腺β细胞和肝细胞的反应不同，但是都对应于降低血糖的方向。胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，肝脏摄取糖以糖原的形式贮藏的同时也减少糖释放。

如此，葡萄糖激酶酶活性的变动在通过肝脏和胰腺β细胞的哺乳类的葡萄糖内环境稳定中发挥重要的作用。在被称为青少年的成年发病型糖尿病MODY2(maturity-onset diabetes of the young)的青少年糖尿病发病的病例中，发现葡萄糖激酶基因的突变，葡萄糖激酶活性的降低成为血糖升高的原因(例如，参照Vionnet N等著、“Nonsense mutation in theglucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetesmellitus”、Nature Genetics、第356卷、1992年、p721-722。)。另一方面，也发现具有葡萄糖激酶活性升高的突变的家族，这种人群表现出低血糖症状(例如，参照Glaser B等著、“Familial hyperinsulinism caused byan activating glucokinase mutation”、New England Journal Medicine、第338卷、1998年、p226-230。)。

由此认为，葡萄糖激酶对于人也发挥葡萄糖感受器的作用，对葡萄糖稳定性发挥重要的作用。另一方面，对于很多II型糖尿病患者，可以利用葡萄糖激酶感受器系统调节血糖。葡萄糖激酶活化物质，由于可以期待胰腺β细胞的胰岛素分泌促进作用和肝脏的糖摄取亢进以及糖释放抑制作用，认为可以作为II型糖尿病患者的治疗药。