[发明专利]含有离子对-微贮库的透皮治疗系统

说明书

透皮治疗系统(TTS)是多年来已知的。这种系统例如用于活性物 质如雌二醇、醋炔诺酮、尼古丁、芬太尼、Tolubuterol、乙酰水杨酸、 丁丙诺啡和一系列其它活性物质而被引入治疗。对此人们可将适宜制 药的活性物质分组为中性物质(醋炔诺酮、雌二醇、硝酸甘油等)， 酸性物质(乙酰水杨酸、酮洛芬、布洛芬等)，和特别是碱性活性物 质(尼古丁、芬太尼、Tolubuterol、丁丙诺啡、莫索尼定、司来吉兰、 沙丁胺醇和很多其它物质)。

作为“酸性”活性物质或化合物应该在此这样地理解，其为亲电 性的并由此可以作为电子对受体(阴离子形成剂)反应，作为“碱性” 活性物质或化合物这样理解，其为亲核性的并由此可以作为电子对供 体(阳离子形成剂)反应。前者的实例是中性酸(例如HCL)，阳离 子酸(例如NH₄⁺)，或者阴离子酸(如HCO₃^-)。碱性物质的实例是中 性碱(例如NH₃和有机胺)，阳离子碱(例如NH₂-NH₃⁺)和阴离子碱(例 如CLO₄^-)。

透皮治疗系统的构造通常是薄且分层的，以便其借助于直接面向 皮肤的那侧(粘附层)对皮肤产生至少暂时的粘附结合，经此释放活 性物质。为改善透过皮肤的活性物质渗透，除了使用聚合物、树脂和 其它药用助剂以外，还使用液体的系统组分，更狭义地已知为渗透促 进剂。该组分的目的是促进活性物质透过皮肤的递送。在此渗透促进 剂可以纯物理地经如下产生作用，即改善活性物质在药物系统内的扩 散或同时为增溶剂，并在扩散入皮肤之后，引发热力学活化(EP1191 927B)或者(更狭义地为增强剂)通过直接影响在皮肤内的扩散性， 使得能够提高对躯体的物质供给。在这些增强剂中，以化学方面划分 为被描述为“离子对形成剂”的亚组。这在前文提及的酸性活性物质 情况下，为生理上无问题的亲核性碱性添加剂，例如氨、丙胺、氨丁 三醇(Tromethamol)、三乙醇胺，以及文献中已知的很多其它物质。 在通常使用的碱性活性物质的情况下，使用酸性的即亲电性添加剂例 如油酸、月桂酸、乙酰丙酸和其它脂肪酸，或者芳族酸如苯甲酸或者 磺酸例如己烷磺酸来形成离子对。离子对是物理化学分子缔合物，其 由两个带电分子构成，通过离子比例的有效中和，形成了一个外在显 示近乎中性并由此亲脂性的缔合物。由此，始终作为该缔合物一部份 的活性物质，向亲脂性、可扩散的并因此更适宜皮肤渗透的形态转变。 出于该原因这种缔合物可以为两种活性物质的组合物，例如吗啡与双 氯芬酸。大量专利文献以及一些市场产品都使用此种原理。示例性地 提及：EP305726B和EP792145B。

在透皮系统内使用这种离子对的问题特别是在于，药物活性物质 和用作离子对形成剂的添加剂都降低了基体聚合物的内聚性，并由此 会降低粘附力。虽然可如下实现补救，即降低离子形成剂(添加剂) 的浓度并降低药物活性物质的浓度。但是这样降低了决定活性物质通 量的热力学活性，其未完全起作用，且活性物质通量保持低水平。

从现有技术出发的本发明的任务设定也在于提供透皮系统的基 质，其含有由具有能带电的活性物质与生理上可接受的抗衡意义上的 离子对形成添加剂构成的离子对，其中该基质不具有活性物质未充分 饱和或聚合物不利的软化的缺点。

与该任务设定无关，一段时间以来有机硅和有机硅粘合材料已知 为透皮基质的基础成分，并且特别是因其良好的相容性而被使用。然 而它们在高扩散性的情况下，通常对活性物质具有较低的溶解度。因 为其不利的溶解行为，将它们用作所谓的微贮库的分散介质，其中含 有对于活性物质“双亲性(ambiphile)”的溶剂(EP1191927B)。 根据该公开，在储存期间所述双亲性溶剂这样地溶解活性物质，使得 其不结晶，在透皮治疗系统贴附后，所述溶剂通过迁移至皮肤中而离 开基质并随即留下伴随随后提高热力学活性的过饱和的活性物质。离 子对和离子对形成剂不是该公开的主题。