[发明专利]阿片样物质止痛剂的制备和应用

说明书

相关申请

本申请要求2006年8月16号提交的美国临时专利申请第60/838,506号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的调节剂及其药学上可接受的盐及前药，其化学合成，及此类化合物用于治疗和/或控制疼痛、焦虑、神经变性(neurodegeneration)、药物依赖、咳嗽、肌紧张和/或青光眼的应用。

背景技术

羟考酮(被认为是通过与位于中枢的阿片受体相互作用而产生痛觉丧失的治疗剂。同样，羟考酮类治疗剂包括氢可酮()、纳曲酮()、羟吗啡酮(和天然存在的阿片成分、可待因和吗啡。这些试剂被认为可以通过以变化的选择性激动阿片μ-亚型、阿片δ-亚型和阿片κ-亚型促进痛觉丧失。μ-亚型激动剂显示最大的抗疼痛活性，其次是6-亚型激动剂。κ-激动剂显示抗疼痛活性但也产生病理性心境恶劣(dysphoria)。这些亚型的组织分布模式不一致，因而缺乏亚型选择性的试剂可显示较好或较差的基于特异性药物组织分布模式的药理学。天然存在的阿片样物质的某些非天然对映体也具有生物活性。例如，去甲右美沙芬(Dextorphan)(右旋-吗啡)是吗啡(左旋-吗啡)的非天然对映体且已经显示可诱导对左旋-吗啡产生的抗疼痛的抗痛觉丧失。去甲右美沙芬也是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，而且研究已经将NMDA受体与青光眼联系起来。Osborne等人，Surv.Ophthalmol.，1999，43(1)，S102-128。

羟考酮               氢可酮                     可待因

(Oxycontin)          (Vicodin)             (来自阿片的天然的可待因)

吗啡                        去甲右美沙芬(Dextorphan)

(来自阿片的天然的吗啡)      (非天然吗啡)

发明内容

本文描述了氘化的阿片受体和/或N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体调节剂。在一个实施方案中，氘富集在调节剂的特定位置上发生。在另一个实施方案中，氘富集为不小于约1％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约10％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约20％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约50％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约70％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约80％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约90％。在另外的实施方案中，氘富集为不小于约95％。在一个实施方案中，氘化的调节剂具有比相应的氕化(protiated)的调节剂较低的代谢速率。

本文提供了式1化合物或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

任何由虚线和实线代表的键代表选自由单键和双键组成的组中的键，且任何碳-碳双键具有选自由顺式和反式组成的组中的构型；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂独立地选自由氢和氘组成的组中；

R₁及R₇独立地选自由氢、氘、-CH₃、-CDH₂、-CD₂H和-CD₃组成的组中；

R₁₃选自由氢、氘、-OH和-OD组成的组中；

当由虚线和实线代表的键代表双键时，X和Y独立地选自由C-H和C-D组成的组中；

当由虚线和实线代表的键代表单键时，X和Y独立地选自由CH₂、CHD和CD₂组成的组中；

Z选自由C(H)OH、C(H)OD、C(D)OH、C(D)OD和羰基(C＝O)组成的组中；