[发明专利]作为用于早期预测自身免疫和1型糖尿病风险之工具的生物流体代谢物谱分析

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于早期诊断儿童发生1型糖尿病的易感性的方法。此外，本发明还涉及一种用于预防诊断为易发生1型糖尿病的儿童中1型糖尿病的方法。

背景技术

将本文中使用的用于阐述本发明背景的出版物及其它材料，特别是提供有关实施的补充详细内容的实例通过参考并入本文。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其中身体自身的免疫系统攻击胰脏胰岛中的β细胞，破坏它们或损伤它们至足以减少或消除胰岛素的生成。

在几乎所有的西方国家中，在过去10-50年期间，1型糖尿病(最常见的儿童代谢性-内分泌疾病)的发病率由于未知的原因而增加。β细胞特异性自身抗体的发生被认为与胰岛中生成胰岛素的β细胞的选择性功能缺损和最终破坏一起出现，它们通常先于1型糖尿病的明显发病几个月至几年。自身免疫的未知引发因素和对支持β细胞衰竭发生机制的缺少理解不仅阻碍了对遗传易感个体中绝对疾病风险和疾病发病时间的评估，而且妨碍了对有效预防的发现。

发明内容

本发明的目的和概述

本发明的一个目的是提供一种用于早期诊断儿童发生1型糖尿病的易感性的方法。

特别地，所述目的是提供一种用于在1型糖尿病的临床发病之前几个月或几年、优选地甚至在儿童血清中出现自身抗体的紧急情况之前，诊断儿童发生1型糖尿病风险的方法。一个具体的目的是提供一种用于诊断甚至新生儿在以后阶段发生1型糖尿病的风险的方法。

而且，本发明的一个目的是提供用于预防被诊断为易发生1型糖尿病的儿童中1型糖尿病发病的方法。

为了克服和已确立方法有关的障碍，我们于1994年在芬兰开始了1型糖尿病预测和预防研究(DIPP)，这是一个大的出生群体研究。在父母知情同意之后，首先分析了新生儿脐带血中与1型糖尿病风险和保护相关的HLA等位基因。然后，对遗传危险增加的儿童进行频繁检查以发现何时出现糖尿病相关自身抗体或发生临床糖尿病。在11.5年的研究期间，筛选了超过100,000名新生儿，超过450名发生了表明疾病风险显著提高的多种自身抗体，其中仍在研究中的138名迄今已发生临床糖尿病，这提供了一系列独特的用于研究疾病发病机理和预测的样本。

代谢物的血清模式至少在某种程度上反映了系统的动态平衡，特定代谢物组的改变可能是对环境或遗传改变或介入的系统反应²。代谢组学(Metabolomics)平台适用于所有的分析物，其追踪时间-反应并具有高样品通量的能力。代谢表型也受环境因素比如营养和肠道微生物群的影响^3，4，其与复杂疾病比如1型糖尿病特别相关，1型糖尿病被认为是同时受遗传因素和环境的影响⁵。采用现今用于处理大量数据的分析和信息技术，所述代谢组学方法变得日益切实可行。因此，代谢组学可以提供用于表征例如所选生理反应和病理反应的复杂表型和生物标志物的有力方法^6，7。

因此，就其最宽泛方面而言，本发明涉及一种用于诊断儿童发生I型糖尿病的易感性的方法，其中所述方法包括下述步骤：

i)测定待诊断儿童中至少一种血清代谢物的浓度，

ii)比较所述代谢物的血清浓度与健康儿童对照组中相同代谢物的血清浓度，和

iii)使用待诊断儿童与对照组之间的浓度差异作为指示儿童发生I型糖尿病的易感性的生物标志物。

在另一个方面，本发明涉及一种用于预防儿童中1型糖尿病发病的方法，所述儿童根据本发明已被诊断为易发生I型糖尿病，所述方法包括使所述儿童接受一种或多种预防糖尿病发病的措施。

附图说明

图1.DIPP研究的设计和代谢组学的样品选择。(a)DIPP研究设计，(b)9岁时已发生糖尿病的儿童的自身抗体分谱(autoantibody profile)，(c)研究中所包括的样品，(d)分析设计和本文所要解决的主要问题。

图2.Oulu批中所有样品的二维Sammon映射(two-dimensionalSammon’s mapping)。总共包括518个样品，186个鉴定的脂质作为变量。在映射分析后使四个不同的潜在的疑似因素直观化，(a)个体ID，(b)性别，(c)年龄，和(d)样品时间。