[发明专利]用于治疗和预防肠纤维化的脂氧素A4类似物

说明书

本发明涉及脂氧素A₄类似物在肠纤维化的治疗和/或预防中作为治疗 剂的用途。

肠病症，例如炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)和胶 原性结肠炎，是主要影响个体的胃肠道的终生性、复发性病症。纤维化是 这些病症的并发症。现有疗法可以缓解炎症，但并不改变所述疾病的自然 史或其向常常导致肠切除术的肠纤维化和肠梗阻的进展。不幸的是，外科 手术并不防止肠炎症复发或导致纤维化和狭窄的ECM改变。

脂氧素与白三烯、前列腺素和血栓素一起构成一组生物活性氧化脂肪 酸，统称为类花生酸。类花生酸全部由膜磷脂经酶的花生四烯酸级联从头 合成。由于它们最早发现于1984年，已清楚作为一类结构独特的类花生酸， 脂氧素具有强大的抗炎性质，这表明它们可能具有治疗性潜力(Serhan，C. N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等人，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等人，Curr.Opin. Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；以及Serhan，CN，Biochem. Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。特别令人关注的是脂氧素对抗白 三烯和其它炎性剂(例如血小板活化因子、FMLP、免疫复合物和TNFα) 的促炎作用的能力。因此，脂氧素是强大的抗嗜中性粒细胞(PMN)剂，它 们抑制PMN的趋化性、同型聚集、粘附、通过内皮细胞和上皮细胞迁移、 着边/血细胞渗出和组织浸润(Lee，T.H等人，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp. 195-203；Fiore，S等人，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686； Papyianni，A.等人，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.等 人，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A等人， Kidney Intl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。另外，脂氧素能够下调内皮P- 选择蛋白的表达和对PMN的粘附(Papyianni，A.等人，J.Immunol.(1996)，Vol. 56，pp.2264-2272)、支气管和血管平滑肌收缩、肾小球膜细胞收缩和粘附 (Dahlen，S.E.等人，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie， P.E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.等人， Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.等人，Am. J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)、以及嗜酸性粒细胞的趋化性和脱 粒(Soyombo，O.等人，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。

脂氧素、特别是脂氧素A₄的这一独特的抗炎谱引起了开发它们作为用 于治疗炎性或自身免疫性病症以及肺和呼吸道炎症的治疗剂的潜力的兴 趣。