[发明专利]氨基酸延长的胰岛素

说明书

发明领域

本发明涉及与氨基酸低聚体连接的胰岛素。

发明背景

很多肽和蛋白药物作为药物候选物是有吸引力的，因为他们具有 高生物活性和受体选择性。肽和蛋白药物一般是通过注射给药的，并 且可导致低的患者配合性。因此需要另外的递送途径。通过肺或口服 途径递送是可能的，但是由于低的生物利用度而很复杂，低的生物利 用度是由于在相关器官中高的蛋白酶解活性，以及经由相关组织的低 吸收。此外，在人体中，肽和蛋白药物经常通过蛋白酶解活性或者通 过经由肾或肝脏的消除而快速从循环中消除。因此，一般希望或者必 须通过配制或衍生化来操控药物以达到合适的体内半衰期。

本发明的目的是克服或改善现有技术的至少一个缺点或者提供有 用特征。

本发明的一个方面是改善胰岛素经由人组织的吸收。

本发明的另一个方面是改善胰岛素的体内半衰期。

本发明的另一个方面是提供具有令人满意物理稳定性的胰岛素。

本发明的另一个方面是提供具有令人满意化学性质的胰岛素。

本发明的另一个方面是提供具有令人满意蛋白酶解稳定性的胰岛 素。

本发明的另一个方面是提供具有令人满意溶解性的胰岛素。

定义

本文中的术语“胰岛素”包括来自任何物种的胰岛素，例如猪胰 岛素、牛胰岛素和人胰岛素及其复合物例如锌复合物，包括二聚体和 低聚体，例如其六聚体。此外，本文中的术语“胰岛素”包括所谓的 “胰岛素类似物”。胰岛素类似物是，相对于天然人胰岛素分子，具有 A和/或B氨基酸链的一个或多个突变、取代、删除和/或添加的胰岛素 分子。更具体来说，一个或多个氨基酸残基可能已经与另外的氨基酸 残基交换，和/或一个或多个氨基酸残基可能已经被删除，和/或一个或 多个氨基酸残基可能已经被添加，条件是所述胰岛素类似物具有足够 的胰岛素活性。胰岛素类似物优选是这样的，其中一个或多个天然存 在的氨基酸残基，优选1、2或3个天然存在的氨基酸残基已经被另一 可编码氨基酸残基替代。因此，B链的第28位可以从天然Pro残基修 饰为Asp、Lys或Ile中的一个。在另一个实施方案中，在B29位的Lys 修饰为Pro；此外，在A21位的Asn可以修饰为Ala、Gln、Glu、Gly、 His、Ile、Leu、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val，特别是修饰为Gly、 Ala、Ser或Thr，并且优选修饰为Gly。此外，在B3位是Asn可以修 饰为Lys。胰岛素类似物的另外实例是desB30人胰岛素和desB 1人胰 岛素。胰岛素类似物的实例描述于下列专利及其同族专利中：US 5,618,913、EP 254,516、EP 280,534、US 5,750,497和US 6,011,007。具 体胰岛素类似物的实例是门冬氨胰岛素(即Asp^B28人胰岛素)和赖脯胰 岛素(即Lys^B28，Pro^B29人胰岛素)。在本发明的一个方面，术语胰岛素 类似物不包括具有A和/或B链的添加的胰岛素分子，这是指A链由不 超过21个氨基酸残基构成，而B链由不超过30个氨基酸残基构成。 在本发明的另一个方面，术语胰岛素类似物不包括这样的胰岛素分子， 其中与人胰岛素相比，超过6个氨基酸残基，优选不超过4个氨基酸 残基，甚至更优选不超过2个氨基酸残基被交换。在本发明的另一个 方面，术语胰岛素类似物不包括这样的胰岛素分子，其中与人胰岛素 相比，超过2个氨基酸残基，优选不超过1个氨基酸残基已经被删除。

在本文中，术语“胰岛素残基”包括如上所定义的胰岛素，其中 氢原子已经被从氨基上除去和/或羟基已经被从羧基上除去。

在本文中，使用已知且常用的1或3字母代码来表示氨基酸。

术语“氨基酸残基”包括氢原子已经被从氨基上除去和/或羟基已 经被从羧基上除去的氨基酸。在本文中，氨基酸优选是可编码(α)氨基 酸。

在本文中，术语“低聚体”包括单体(氨基酸残基)的重复单位。低 聚体中单体的数目可以多至800。

在本文中，术语“氨基酸低聚体”包括相当均匀序列的氨基酸， 优选可编码(α)氨基酸的链。这样的氨基酸低聚体的实例是例如甘氨酸 的同型低聚体，或者二肽或三肽的重复单位。