[发明专利]可用作抗细菌剂的乙内酰脲衍生物

说明书

发明领域

本发明大体上涉及可抑制UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰 基葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)并因此具有抗微生物活性的乙内酰脲衍 生物。

描述

脂质A是脂多糖(LPS)的疏水锚并构成革兰氏阴性细菌的外膜 的外单层的主要脂质组分。脂质A是细菌生长所需的且其生物合成的 抑制对细菌是致死的。此外，阻断脂质A生物合成提高了细菌对其它 抗生素的敏感性。

细菌脂质A生物合成的关键酶之一是LpxC。LpxC催化 UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰基葡糖胺的N-乙酰基的去除。 该LpxC酶在革兰氏阴性细菌中对脂质A的生物合成是必要的，且尤 其不存在于哺乳动物基因组中。由于LpxC对脂质A生物合成是必要 的且脂质A生物合成的抑制对细菌是致死的，LpxC的抑制剂具有作为 抗生素的用途。此外，哺乳动物基因组中不存在LpxC降低了LpxC抑 制剂在哺乳动物中的潜在毒性。相应地，对于抗细菌药的开发，LpxC 是有吸引力的靶标。

美国专利5,925,659教导了某些多环异羟肟酸盐化合物，特别是噁 唑啉化合物，具有抑制LpxC的能力。

WO2004/00744涉及具有LpxC抑制活性并因此具有抗细菌活性的 N-羟基酰胺衍生物。

WO2004/062601也涉及LpxC的小分子抑制剂。

本领域中也需要作为潜在抗细菌剂的LpxC小分子抑制剂。

发明概述

在本发明的许多实施方案中，本发明提供作为LpxC抑制剂的一类 新的化合物、制备此类化合物的方法、包含一种或多种此类化合物的 药物组合物、制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；及 使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与 LpxC相关的疾病的方法。

在一个实施方案中，本申请公开了化合物或所述化合物的可药用 盐或溶剂合物，所述化合物具有式(I)中所示的通用结构：

或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中：

(i)X选自-C(O)NR³R⁴、-N(R⁵)C(O)R⁶、-N(R⁵)C(O)NR³R⁴、 -S(O)₂NR³R⁴、-N(R⁵)S(O)₂R⁴、-OR⁴、-NR³R⁴、-SR⁴、-S(O)R⁴和-S(O)₂R⁴；

(ii)各R独立地选自H、烷基和环烷基；

(iii)R¹选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷 基和杂芳烷基，

其中各所述R¹烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和 杂芳烷基任选独立地被1-2个Y取代基取代；

(iv)R²是H或烷基，其中所述烷基任选独立地被1-2个Y取代 基取代；

(v)R³选自H、烷基和环烷基；

(vi)R⁴选自烷基和芳基，

其中所述R⁴烷基被芳基取代基取代，所述R⁴烷基的所述芳基取代 基被-C≡C-芳基取代，

其中所述R⁴芳基被-C≡C-芳基取代，或

(vii)其中R³和R⁴和据显示与它们连接的氮原子一起构成杂环基 或杂芳基，其中各所述杂环基或杂芳基被至少一个芳基取代基取代，

其中包含R³和R⁴的所述杂环基或杂芳基的所述芳基取代基被一个 或两个独立地选自卤素、氰基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分取代，

其中所述芳基取代基的烷基部分任选被杂芳基取代，

其中所述芳基取代基的炔基部分任选被芳基取代；