[发明专利]苯基丙酰胺化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域。本发明涉及用作阿片类激动剂的新型苯 基丙酰胺化合物。

背景技术

疼痛是患者为其寻求医疗建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急 性或慢性的。而急性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛则可持续3个月或 更长时间并导致患者个性、生活方式、功能性能力或整体生活质量方面 的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C. Bennett和F.Plum eds.，20^th ed.1996)。

传统上，通过施用非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药来控制疼痛，所 述非阿片类镇痛药包括但不限于乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰 氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；所述阿片 类镇痛药包括但不限于吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考 酮和羟吗啡酮。出处同上。

Yaksh的美国专利No.6,576,650、6,166,039和5,849,761以及Yaksh 等的美国专利6,573,282描述了用作外周抗痛觉过敏的阿片制剂的1，4-取 代哌啶衍生物。

Mogi等的美国专利No.6,362,203 B1描述了具有外周镇痛作用的4-羟 基-4-苯基哌啶衍生物。

Carron等的加拿大专利公开No.949560描述了用作镇痛剂的哌啶衍 生物。

Dunn等的国际PCT公开WO 02/38185 A2描述了用作抗痛觉过敏的 阿片制剂的1，4-取代哌啶化合物。

国际PCT公开WO 01/70689 A1描述了用作阿片δ受体激动剂的哌啶 衍生物。

传统的阿片类镇痛剂一旦穿过血脑屏障(BBB)就发挥其药理活性。 但穿过BBB可导致不希望的中枢神经系统(CNS)介导的副作用，如 呼吸抑制、耐药性增加、药物依赖性增加、便秘和不想要的欣快感。

仍持续需要可用于治疗或预防疼痛并减少或避免与传统治疗相关 的一种或多种副作用的新药。

发明内容

本发明涉及作为阿片受体激动剂的下式I所代表的苯基丙酰胺化合 物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的用途。预计某些式I化合 物表现出对μ阿片受体的选择性。预计某些式I化合物不易穿过BBB， 因此有效保留在外周。

本发明还涉及通过施用有效量的本文中所述的式I化合物、其药学 上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善患有响应于阿片受 体活化的病症的哺乳动物中的该病症。更具体地，本发明涉及通过施用 有效量的本文中所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂 化物来治疗、预防或改善患有响应于CNS以外(即在外周神经系统中) 阿片受体活化的病症的哺乳动物中的该病症。

在一个方面，本发明涉及通过施用有效量的本文中所述的式I化合 物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善患有响 应于阿片受体活化的病症的哺乳动物中的该病症。通过阿片受体活化而 得到治疗、预防或改善的特别优选的病症是疼痛(比如慢性疼痛、神经 性疼痛、炎性疼痛、由于骨关节炎引起的疼痛、由于类风湿性关节炎引 起的疼痛、癌症疼痛、由于脊髓损伤引起的疼痛、手术疼痛或急性疼痛)、 腹泻、神经病(比如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、焦虑、 抑郁、应激障碍、例如由于阿尔茨海默病和/或痴呆引起的记忆丧失、 或癫痫)。此外，本发明的化合物还可用作麻醉剂、神经保护剂、治疗 神经病(如帕金森病)的药剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、治疗应激障碍的 药剂、治疗记忆丧失(例如由于阿尔茨海默病和/或痴呆所引起)的药 剂、抗癫痫药或抗惊厥药。

在一个方面，本发明提供了式I的新型化合物以及其药学上可接受 的盐、前药和溶剂化物。

在另一方面，本发明提供了可用于治疗、预防或改善响应于阿片受 体活化的病症的药物组合物，所述药物组合物包含任选地与一种或多种 药学上可接受的载体或赋形剂相混合的有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐、前药或溶剂化物。

在另一方面，本发明提供了一种通过施用有效量的式I化合物或其 药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗、预防或改善需要此治疗、 预防或改善的哺乳动物中疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、 手术疼痛或急性疼痛)或腹泻的方法。