[发明专利]预防性治疗禽流感病毒感染的脂质体包裹的聚-ICLC方法

说明书

本申请要求以2006年11月3日提交的美国临时专利申请No. 60/856,310为优先权。

技术领域

本发明涉及用聚ICLC制剂治疗禽流感病毒感染的方法，其治 疗效应获得了改进。

背景技术

当前有一种世界正接近全球性流感大流行的担忧，因为向世 界卫生组织报告的已确认禽流感A(H5N1)人类病例的累计数字自 2003年以来逐年增长(从2003年的4例至2006年的109例)。

随着季节性和禽流感病毒对抗病毒药物和疫苗的抗性日增及 鉴于因病毒结构不断变化所致疫苗设计和生产的困难，有令人注 目的理由来开发广谱的和不依赖流感病毒基因构成的抗病毒新途 径。这种途径的开发不仅会减少耐药性发生的可能性，而且可提 供抗动物传染源流感病毒新变体的保护作用。

禽流感或大流行流感病毒与季节性流感病毒的明显差异在 于：前一种病毒引起受感染个体呼吸道重大炎症。禽流感或大流 行流感病毒引起的呼吸道炎症比通常季节性流感引起的炎症水平 高10倍，是对鸟类流感和大流行流感患者死亡率增高起作用的因 素。开发减轻重大炎症的新方法是重要的，但有时忽略抗禽流感 和大流行流感的综合策略。

科学家发现，双链RNA(dsRNA)是很强的生物学修饰基因， 可对禽流感感染潜在地起到广谱免疫预防作用。dsRNA在nM浓 度即对细胞产生极深的影响。dsRNA的调控效应包括分子和细胞 水平的广谱作用。在分子水平，dsRNA可引起诸如干扰素合成、 蛋白激酶诱导、2-5A聚合酶诱导、组织相容性抗原增强和代谢抑 制等生物效应。在细胞水平，dsRNA可引起诸如致热原性、促细 胞分裂性、巨噬细胞活化、激活细胞介导的免疫和诱导抗病毒状 态等生物效应。dsRNA的一个独特特征是在抗微生物和抗癌治疗 上的免疫调节作用。特别是双链RNA聚ICLC(或简称PICLC)，被 发现是高度有效的抗病毒或抗肿瘤剂。据信，双链RNA聚ICLC 可用于减弱宿主以引出抗病毒途径(如2′-5′寡腺苷酸合成酶途径) 的有益组件，而向下调节致炎细胞因子途径的损伤效应。

聚ICLC是合成dsRNA，包括以聚-L-赖氨酸和羧甲基纤维素 稳定的多核糖肌苷酸和多核糖胞啶酸链(聚I.聚C)。所得的聚ICLC 比聚I.聚C在热力学上更稳定。聚ICLC在临床试验中显示能有效 地治疗神经胶质瘤(Salazar，A，M.& al.，Neurosurgery 38：1096-1104)。很 多研究中还显示它在病毒感染包括流感(Wong，J.P.Antimicrob. Agents Chemother，39：574-2576)、狂犬病(Baer，G.M.，J.Infect.Dis. 136：286-292)、裂谷热(Kende，M.，J.Biol.Response Modifiers 4：503-511)和 Venequelan马脑脊髓炎(Stephen，E.L.，J.Infect.Dis.136：267-272)的免疫 治疗上是有效的。尽管聚ICLC在抗微生物和抗癌治疗中是具有很 大潜力的有希望的免疫调节剂，但是已证明它对人体产生严重的 不良反应，尤其当重复高剂量给药时。已报告的一些不良反应 (Levine，A.S.，Cancer Treat.Rep.62：1907-1913)包括发热、低血压、白细 胞减少、肌痛、血小板减少和多发性关节炎。必须解决遗传毒性 问题，以使聚ICLC在人体上使用时更安全。此外，聚ICLC的治 疗效应受其体内稳定性的限制。作为一种核糖核酸，聚ICLC对体 内血清RNA酶的降解敏感。虽然聚ICLC受RNA酶降解的程度比 起聚I.聚C来改善了很多，但保护不是完全的，聚-L-赖氨酸和羧 甲基纤维素本身可能对酶降解敏感并在体内被免疫清除。因此， 对改进的聚ICLC制剂存在一种需求，该制剂的治疗效应得到改 善，使用于人体时更安全。而且，聚ICLC对禽流感病毒的治疗效 应也必须是确定的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种对禽流感病毒治疗效应增强而 对人体毒性降低的聚ICLC制剂。

按照本发明的一个方面，提供了一种预防性治疗哺乳动物禽 流感病毒感染的方法，该方法包括对哺乳动物施用包含包裹在脂 质体中的聚ICLC的免疫调节剂。