[发明专利]用于神经病况的生物标记

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2006年11月1日申请的美国临时申请案第60/855,749号的优先权，所述申请案以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明提供用于诊断患者的神经病况的方法，其包含从所述患者获得生物样本，和评估所述样本中至少一种选自由具有SEQ ID NO：1-440的氨基酸序列的肽组成的群组的生物标记的丰度，其中所述至少一种生物标记的丰度为神经病况的指示。

背景技术

阿兹海默氏病(AD)是一种主要与衰老有关的进行性脑退化疾病。AD是引起脑细胞逐渐丧失的若干病症之一，并且为引起痴呆的可能的主导原因之一。AD的临床表现的特征为记忆力、认知、推理、判断和定向能力的丧失。轻度认知障碍(MCI)通常为AD首先鉴别的阶段。随着疾病的进程，运动、感知和语言能力也受到影响，直到出现多种认知功能的全部损伤。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常会在3年到20年时间里导致严重障碍且最终导致死亡。

AD的早期诊断具有许多益处，包括作出使生活质量最佳选择的额外时间、较少的关于未知问题焦虑、从治疗中获益的良好时机以及较多的为将来计划的时间。然而，诊断AD的合理的非侵入性方法不可用。

阿兹海默氏病是以脑中的两种主要病理学观察资料为特征：神经原纤维缠结(NFT)和主要由称为Aβ肽的片段凝集物构成的β-淀粉样斑块。患有AD的个体在脑中(β-淀粉样斑块)和脑血管中(β-淀粉样血管病)展现特有的β-淀粉样沉积物以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅出现在阿兹海默氏病中，而且还出现在其它痴呆诱发的病症中。尸检(目前诊断AD的唯一权威性方法)发现，大量这些损害是在人脑中对于记忆和认知极为重要的区域发现。

迫切临床需要开发出可检测早期AD、尤其MCI阶段的诊断标记。尽管在β-淀粉样蛋白成像方面已取得进程(普雷斯提(Lopresti)等人，核医学杂志(J.Nucl.Med.)(2005)46：1959-1972)，但并没有临床上可用的关于AD的血清生物标记。截至目前，尚无用于确诊严重神经退化性病症或监测进程的有效生物标记(卡斯特诺(Castano)等人，神经科学研究(Neurol.Res.)(2006)28：1155-163)。

尽管致力于使用蛋白质组技术来发现AD的血液标记，并且历经数十年努力，但可能由于推定的高特异性AD标记被少量患病组织遮蔽，且预期其迅速被清除和代谢，而导致其呈现极低丰度，故关于鉴别有用标记的进程极为缓慢。此外，由于血液蛋白质组中诸如白蛋白等可以比低丰度靶生物标记高数百万倍的浓度存在的驻留蛋白占优势且因所述驻留蛋白质而变得复杂，故研究人员已避开血液研究。为此，研究人员已集中在研究脑脊髓液(CSF)作为AD生物标记的靶流体(参看张(Zhang)等人，阿兹海默氏病杂志(J.Alzheimer′s Disease)(2005)8：377-3386)。然而，CSF方法将临床应用局限于常规筛选。此外，脑血管血液循环以较高效率灌注AD病变，尤其在淀粉样血管病的情况下更是如此。

发明内容

一方面，提供用于诊断患者的神经病况的方法，其包含从所述患者获得生物样本，和评估所述样本中至少一种选自由具有SEQ ID NO：1-440的氨基酸序列的肽组成的群组的生物标记的丰度，其中所述至少一种生物标记的丰度为神经病况的指示。在一个实施例中，生物标记的丰度高于对照样本的生物标记丰度。在另一实施例中，生物标记的丰度低于对照样本的生物标记丰度。

所述方法还可在评估步骤之前包含从所述样本采集低分子量肽以产生至少一个包含所述肽的部分。生物标记可为与载体蛋白复合的低分子量蛋白质。在另一实施例中，低分子量蛋白质另外从所述载体蛋白纯化。在另一实施例中，低分子量蛋白质经消化且任选经测序。在一个实施例中，生物样本为血液、血清或血浆。在另一实施例中，评估步骤包含选自由以下组成的群组的分析：质谱法，诸如串联质谱法(MS MS)；免疫分析，诸如酶联免疫吸附剂分析(ELISA)；免疫-质谱法；和悬浮珠粒阵列(suspension beadarray)。所述方法也可包含获得脑微血管病变的神经影像，其可任选使用磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging)、灌注加权成像(perfusion weighted imaging)和磁共振波谱学(magnetic resonance spectroscopy)获得。