[发明专利]用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型

说明书

本发明涉及用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型，制备该剂 型的方法以及治疗增生性疾病的方法。

抑制酪氨酸激酶的化合物可以用于治疗由于蛋白酪氨酸激酶上调或过 度表达所导致或加重的疾病。遗憾的是，多种酪氨酸激酶抑制剂的结晶形 式在水性液体中或多或少地具有显著的难溶性的特点，这个特点影响了它 们的溶出速率和生物利用度。

药物成分的口服剂型的有效性的评价方法是观测该剂型口服给药后的 生物利用度。当口服给药时，多种因素会影响药物的生物利用度。这些因 素包括水中的溶解度、药物在整个胃肠道中的吸收、剂量强度以及首过效 应等。水溶性是这些因素中最重要的因素之一。

出于多种原因，例如患者的依从性和掩盖味道，固体剂型通常优于液 体剂型。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型较药物的口服溶液 具有更低的生物利用度。

人们一直在努力通过形成药物的固体溶液以提高固体剂型的生物利用 度。固体溶液为较好的物理体系，因为当与液体介质例如胃液接触时，其 中的成分很容易形成液体溶液。溶出的容易可能至少部分归因于以下原因： 成分自固体溶液中的溶出所需要的能量低于成分自结晶或微晶固相中溶出 所需要的能量。然而，药物在胃肠道水性液体中自固体溶液中的释放仍然 保持水溶性，这一点是非常重要的，否则，药物在胃肠道中可能会沉淀， 导致生物利用度降低。

WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，它们是活性成分在辅料成 分基质中的固体溶液。该基质含有N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及 液体或半固体的表面活性剂。

WO 00/57854公开了口服给药的机械稳定的药物剂型，它们含有至少 一种活性化合物、至少一种具有热塑性并且形成基质的辅料以及重量比高 于10％至至多40％的表面活性剂，该表面活性剂的HLB在2-18之间，该 剂型在20℃为液体，或者其滴点(drop point)在20-50℃之间。

US 2005/0208082公开了增溶的组合物，它包含维生素E TPGS和亚油 酸的混合物。该增溶的组合物可以用于将亲脂物分散到水相中。该亲脂物 可以是治疗有效的亲脂物，例如亲脂性维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、 α-硫辛酸、必需脂肪酸。

US 2005/0236236公开了用于疏水性药物(特别是甾体类)给药的药用组 合物。该药用组合物包含疏水性药物、维生素E物质以及表面活性剂。该 文献声称在疏水性药物和维生素E物质之间产生了协同作用。

仍然需要继续研发酪氨酸激酶抑制剂的改良的口服固体剂型。

本发明涉及药物剂型，该剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少 一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂的固体分散产物。

在本发明的剂型中，活性成分以固体分散体的形式存在，或者优选以 固体溶液的形式存在。术语“固体分散体”是指固体状态(相对于液体或气体 状态而言)的一种体系，它包含至少两种成分，其中一种成分均匀分散在另 一种或多种成分中。例如，活性成分或活性成分的组合分散在由可药用聚 合物和可药用增溶剂组成的基质中。术语“固体分散体”包含一相分散在另 一相的小粒子(通常粒径小于1μm)体系。当所述成分的分散体是这样一种 状态，即该体系为化学和物理均一或均匀体系或者由一相组成(如热力学中 所定义)时，那么该固体分散体可以被称为“固体溶液”或“玻璃溶液”。玻璃 溶液为均匀的玻璃状体系，其中溶质溶解在玻璃状溶剂中。玻璃溶液和固 体溶液为优选的物理体系。这些体系不含有任何显著量的结晶或微晶状态 的活性成分，这可以通过热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)证实。

本发明剂型的特征在于极佳的稳定性，特别是能够很好地阻止活性成 分的重结晶或降解。

本发明剂型具有特征如下的释放和吸收行为：高AUC(0-48小时内血 浆浓度-时间曲线下的面积)、高C_max(最大血浆浓度)和低T_max(达到最大血 浆浓度的时间)。

术语“AUC”是指“曲线下的面积”，以其正常定义使用，即血浆浓度- 时间曲线下的面积。“AUC_0-48”和“AUC_0-∞”分别是指0-48小时内或者0小时 至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。