[发明专利]用于检测受体配体模拟物的方法和组合物

说明书

发明领域

本发明涉及确定小分子作为受体配体模拟物的效用的方法及其治 疗性应用。

发明背景

发现受体配体模拟物的困难。通过激动性或拮抗性受体配体调节 生物学功能，其目的通常在于阻断或缓和活性明显的生物化学途径， 或者激活或恢复被认为与某种疾病有关或是其病因的途径。

与往往表现出高特异性生物学活性的内源或生物异源蛋白和抗体 不同，小分子的特异性低得多。由于它们的大小有限，小分子与多种 不同的靶结合，这可导致不需要的副作用，使得将它们开发成治疗有 用的药剂是一种挑战。例如，为了建立起治疗有用的剂量窗、为了发 现脱靶效应(off-target effect)以及它们在药物开发中的牵连，需要进 行仔细的临床前和临床研究。特别是开发作为蛋白受体配体的功能性 模拟物的选择性小分子，对药物开发提出了挑战，因为受体与其天然 配体之间的相互作用位点及其区域远远超过小分子所提供的相互作用 区域(P.Chene，Chem.Med.Chem 2006，1：400-411)。在初级生物学 筛选中发现的原型分子通常也具有与其它受体相互作用的能力，在细 胞水平上是非特异的。

此外，尽管发现作为给定受体/配体相互作用的拮抗剂的小分子是 有可能的，但鉴定激动剂被认为更具有挑战性。因此，对于可以从“混 杂的”、与多种靶以不需要的方式结合的分子中辨别出选择性和功能 性小分子受体配体模拟物的方法，存在着明显的需求。

发现有用的联合疗法的困难。尽管在许多疾病、特别是肿瘤的治 疗中已经取得了显著的进展，但单一疗法的单一药剂通常仍只能提供 有限的益处。这并不令人意外，因为造成疾病的分子途径通常是很多 的，并且在患者个体之间或同一患者的细胞亚克隆之间是不定的。因 此，在大多数患者中，集中于单一靶的治疗通常不可能提供持久的疾 病控制或治疗(J.E.Dancey和H.X.Chen，Nat.Rev.Drug Discov.2006，5： 649-659)。运用药物组合提供了明确的治疗原则，特别是在癌症治疗 中，为患者提供了更好的治疗和益处。除了少数例外，可用于癌症的 药物疗法使用活性已知和毒性重叠谱最小的药剂组合，以它们的最适 剂量并按照与正常细胞恢复相容的计划。那些化疗组合中仅有少数进 行了严格的临床前评价，这些组合中是协同性的则更少，——即它们 的组合提供的益处比它们个体活性的累加效应更大。当前的许多联合 疗法首先在临床研究中进行尝试，——采用以人类患者的试错法 (trial-and-error approach)来进行。

由于缺少鉴定的手段，在临床开发中这种针对联合治疗的主要是 经验性的方法被证明是有效的，肿瘤可能对个体药剂的组合敏感：由 于体外和体内疾病模型的固有局限性，实验室的体外和体内实验与人 类临床研究的结果之间明显缺乏关联性。此外，永久性的癌细胞系， 例如由ATCC这样的组织提供的或国立癌症研究院(National Cancer Institute)使用的癌细胞系，在与它们所来源的原始肿瘤进行比较时， 显示出在生物学性质和化学敏感性模式的显著改变。两项研究显示， 细胞毒性药剂在国立癌症研究院的60种细胞系组的体外测试、体内异 体移植物和临床功效之间，关联性有限(J.I.Johnson，Br.J.Cancer 2001， 84：1424-1431；T.Voskoglou-Nomikos等，Clin.Cancer Res.2003，9： 4227-4239)。

其次，还需要方法来提供关于组合疗法最佳顺序的信息。例如， 实验室研究揭示，EGFR抑制剂吉非替尼与标准的细胞毒性药剂组合， 在紫杉醇之前高剂量“脉冲”给药，与连续的同时给药方式相比，体 外作用更强(D.B.Solit，Clin.Cancer Res.2005，11：1983-1989)。

因此，对于合理设计的方法和实验验证协同性药物组合的方法存 在着迫切的需求，因为预期它们可以为癌症患者提供更大的和持久的 治疗益处。