[发明专利]作为σ受体抑制剂的1,2,4-三唑衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及对σ受体具有药理学活性的化合物的用途，并且更具 体地涉及某些1，2，4-三唑衍生物、这样的化合物的制备方法以及包含 它们的药物组合物。

发明背景

近年来通过更好地了解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子 的结构已经极大地促进了新治疗剂的研究。这些蛋白质中的重要一类 是西格马(σ)受体，它是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体并且可能 与类鸦片的烦躁不安、致幻作用和心脏刺激作用有关。从σ受体的生 物学和功能研究来看，已经有证据表明σ受体配体可能用于治疗精神 病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、与亨廷顿舞蹈病 或图雷特(Tourette)综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker，J. M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已经报道了已知的σ 受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S. H.，Largent，B.L. J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对于诸如 (+)-SKF 10047、(+)-环唑辛和(+)-戊唑辛等的某些鸦片剂苯并吗啡烷的 右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和 力。

σ受体具有至少两种亚型，它们可以通过这些药理活性药物的立 体选择性异构体进行甄别。SKF 10047对西格马1(σ-1)位点具有纳摩 尔的亲和力，对西格马2(σ-2)位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对 两种亚型具有类似的亲和力。还不知道内源性σ配体，虽然有人认为 孕酮可能是其中的一种。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐 受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci，1992，13：85-86)。大多数研究暗示σ结合位点 (受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已被报道为选择性σ配体 的药物评价为抗精神病药(Hanner，M.et a1.Proc.Natl.Acad.Sci，1996， 93：8072-8077)。σ受体在CNS、免疫和内分泌系统中的存在提示σ受 体可能作为这三个系统的连接物。

考虑到σ受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，曾致力于寻找选 择性的配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。

国际专利申请WO 91/09594一般地公开了一大类σ受体配体，其 中某些是在环氮原子上具有任选取代的芳基或杂芳基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基的4-苯基哌啶、-四氢-吡啶或-哌嗪 化合物。

关于本专利申请所述化合物的化学结构，应当强调，1，2，4-三唑环 体系已经是许多研究的主题，这主要是由于它的某些衍生物所显示的 药理学性质，并且还由于它在合成有机化学中有用。最近的报道已将 1，2，4-三唑衍生物作为催产素拮抗剂(WO2006/092731)，并且还作为 MPO酶的抑制剂(WO2004/096781)。1，2，4-三唑由于它们的CB1-受体 活性还已被描述为治疗精神病的有效试剂(WO2005/039550)，用于治 疗诸如硬化症或类风湿性关节炎的自身免疫性疾病(WO03/092681)， 并且还由于它们起GABAb激动剂的作用而用于预防泌尿科病症 (WO2005/039569)。另外，某些3-羟烷基-1，5-二芳基-[1，2，4-三唑]已经 显示出明显的抗炎活性(Archiv.Der Pharmazie，1990，323(4)，221-223)。

然而，这些文献中均没有提示这些化合物对σ受体的作用。

现在仍然需要寻找对σ受体具有有效的和选择性的药理学活性并 具有良好“可药性”的化合物，所述可药性即与给药、分布、代谢和排 泄相关的良好的药物性质。

发明概述

我们现在已经发现了一类结构不同的三唑衍生物，所述三唑衍生 物是对σ-1受体尤其有选择性的抑制剂。本发明的化合物提出了1，2，4- 三唑基团，其特征在于其3位被末端为胺类取代基的烷基链取代。

在一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐、异构体、 前药或溶剂化物在制备用于治疗或预防σ-1受体介导的疾病或疾病状 态的药物中的用途：

其中：