[发明专利]室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类和糖类的药物组合物

说明书

本发明涉及室温稳定的冻干可注射的半合成长春花生物碱类的药 物组合物。

一般而言，对长春花生物碱类清楚建立临床兴趣已有大约40年。 从那时起，该类化合物就已广泛用作抗癌制剂。

长春碱和长春新碱首次自长春花(Catharanthus roseus G.Don或 Vinca rosea L)的叶子中分离。这些生物碱类是由两个吲哚单位组成的 二聚体：长春花碱和长春刀灵(vindoline)。长春碱和长春新碱分别于 1963和1964年，以和的商标名在法国上市。对 于长春碱的合成的研究导致长春地辛(vindesine)的制备，长春地辛是 首个非天然衍生物且是药物制剂ELDISINE(1983)的来源。

我们将第二个具有双吲哚结构的非天然药物衍生物归功于Poitier 等人。这是长春瑞滨，基于长春花碱和长春刀灵的用途通过半合成途 径获得的分子，并且该分子具有额外的抗肿瘤特性。长春瑞滨用于治 疗非小细胞性肺癌于1989年由皮埃尔法布雷医药公司在法国首次以 的商标名注册，此后于1992年用于治疗乳腺转移癌。其 口服剂型于2001年在法国注册。

可得到这些抗癌药物的或即用型溶液() 剂型，或粉剂剂型()。它们在转运和贮存过程 中必须在2℃至8℃的温度下置于冰箱中。

几年前，在超强酸介质中以化学反应的方式创造出新的家族。当 前正在临床开发一种半合成的二氟化衍生物，长春氟宁。

与长春瑞滨相同，长春氟宁获自无水长春碱，无水长春碱本身来 自于长春花碱和长春刀灵之间的拟生态偶联反应。

由于与其在水中的溶解性有关的原因，长春氟宁以水溶性盐的形 式成盐。例如，双酒石酸盐在将该盐的水溶液冻干后分离出来。

长春氟宁双酒石酸盐是白色或实质上是白色粉末，其必须在-15℃ 以下的负温度下，贮存于惰性气体如氮气或氩气的气氛中。对于长春 瑞滨双酒石酸盐也是如此。

本申请人的法国专利申请2863891(“长春氟宁药物组合物的胃肠 外使用、制备和使用步骤”)关注在水性介质中溶解长春氟宁的水溶性 盐的稳定性效应。其权利要求之一涉及在5℃±3℃下稳定至少36个月 的具有良好稳定性的组合物。

意料之外的是，该发明有可能使得粉状的长春氟宁和长春瑞滨的 水溶性盐稳定。此后有可能将其在室温下贮存，而不必贮存于上述的 -15℃以下。

本发明基于冻干的半合成的长春花生物碱类的衍生物在至少一种 糖类存在下的稳定制剂，如还原单糖或非还原单糖，低聚糖或多糖(如 氨茴酰牛扁碱)，更具体地基于半合成的长春花生物碱类的衍生物的水 溶性盐的稳定制剂，并且更具体地是依旧基于在二糖存在下，更特别 地在蔗糖、海藻糖或乳糖存在下，冻干的长春氟宁和长春瑞滨的水溶 性盐的稳定制剂。

长春花生物碱类和糖类的半合成衍生物的相对比例为从1/1至 1/20，更特别地是从1/1至1/10(重量/重量)。

有利地，在至少一种糖类，如还原单糖或非还原单糖，低聚糖或 多糖(如氨茴酰牛扁碱)存在下冻干半合成的长春花生物碱类的衍生 物的稳定制剂，能包含pH为3至4，更具体地为pH＝3.5的缓冲液系 统以维持将冻干产品重新溶解于水中后获得的溶液的pH，以使可注射 的制品处于增强活性成分的良好稳定性的值。

作为非限制性的实施例，这些缓冲液系统由乙酸和乙酸钠、柠檬 酸和柠檬酸钠、酒石酸和碳酸钠组成。它们的摩尔浓度是0.005M至 0.5M，更特别地是0.05M至0.2M。

这些起始材料经胃肠外途径的非毒性使其可能使用这些冻干产物 作为癌症治疗中的可注射药物。

以非限制性实施例的方式给出以下配方，并将配方的稳定性结果 与起始材料的稳定性相比以解释说明本发明。

制备溶液(下表1中列出其单位组成)，然后将其冻干。

实施例1

表1冻干的长春氟宁制剂

应用下列制备程序：

1)依次将蔗糖和长春氟宁双酒石酸盐在制备所需的乙酸/乙酸钠的 0.1M缓冲溶液(pH＝3.5)的主要部分中搅拌溶解，

2)用乙酸/乙酸钠的0.1M缓冲溶液(pH＝3.5)调整最终体积，并 使获得的溶液均匀，

3)用亲水的0.22μm氟化聚偏乙烯膜将溶液过滤消毒，并分装至I 型玻璃瓶中，