[发明专利]抗动物病毒的抗病毒剂

说明书

技术领域

本发明涉及抗动物病毒的抗病毒剂。更具体而言，本发明涉及含有 作为活性成分的蛋白或编码所述蛋白的核酸序列的抗动物病毒的抗病毒 剂，以及含有所述蛋白或编码所述蛋白的核酸序列的抗病毒动物细胞， 所述蛋白具有对侵入动物细胞的外来核酸链的结合能力和降解能力，并 且对所述动物细胞本身没有细胞毒性。

发明背景

至今所开发的抗病毒剂大多为根据被感染的病毒类型表现出优良抗 病毒活性且具有相对较低毒性的非蛋白药物，所述抗病毒活性例如为病 毒吸附抑制、病毒穿透抑制、病毒脱壳抑制、病毒核酸转录(或翻译) 抑制(例如，病毒胸苷激酶抑制、病毒反转录酶抑制、病毒聚合酶抑制 和病毒mRNA加帽抑制)和病毒蛋白合成抑制。

有数件专利与抗病毒药物有关。例如，针对病毒转录抑制的韩国专 利申请第10-2001-0021449号公开了抑制在细胞核内前病毒长末端重复 序列(LTR)上的RNA表达的融合蛋白。

美国专利第5,849,800号公开了与病毒脱壳有关的金刚胺。

美国专利第4,957,924号公开了作为抑制病毒核酸的生物合成的抗 病毒药物的无环鸟苷。所述无环鸟苷是通过修饰核酸内的糖来制备的药 物且用于治疗疱疹病毒感染。所述无环鸟苷与三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)竞 争并加入病毒DNA中，由此终止DNA复制。

美国专利第5,108,993号和第5,026,687号分别公开了齐多夫定和双 脱氧肌苷，它们是用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的逆转录酶抑制 剂。

美国专利第5,962,725号公开了抑制HIV蛋白酶活性以防止HIV产 生所需蛋白的奈非那韦(nelfinavir)。

此外，已知阿立酮和普来可那立是介导病毒与宿主细胞结合然后穿 透并脱壳的抗病毒药物。据报道，这些药物抑制衣壳蛋白从RNA基因组 中脱壳。

已知三氟胸苷是引入到DNA中并由此导致在DNA复制过程中的突 变体生长的嘧啶类似物。已知膦甲酸与疱疹DNA聚合酶结合而抑制DNA 复制。已知利巴韦林和尼普兰诺辛A(neoplanocin A)是抑制mRNA帽结构 的形成而抑制RNA合成的鸟苷和腺苷类似物。

其它抗病毒药物如沙奎那韦、利托那韦和茚地那韦抑制HIV蛋白酶 活性而防止HIV产生所需蛋白。

然而，这些抗病毒药物具有副作用，如潜在感染率的增加和在短期 内耐药病毒株的连续出现(Magden等，Appl Microbiol Biotechnol 66：612-621，2005)。

称作免疫蛋白的抗体广泛用于治疗病毒疾病。但是，抗体的临床使 用局限于涉及抗体对抗特定病毒的中和机制的被动免疫。例如，已知的 帕利珠单抗(palivizumab)(Cardenas等，Expert Rev Anti Infect Ther 3：719-726，2005)针对存在于呼吸道合胞病毒(RSV)包膜内的F-糖蛋白的 A抗原位点内的表位。

美国专利第6,818,216号公开了一种新型抗RSV抗体，由于所述抗 体与传统抗RSV抗体相比具有更优异的亲和力，因而可以以低剂量施用。

然而，这些抗体的根本性问题在于，由突变体在基因抗原结构上的 改变抑制了抗体继续识别所述抗原，因此无法实现对抗原具有特异性的 所述抗体的抗病毒活性。

造成这一问题的原因在于，抗病毒抗体的开发针对的是病毒基因产 物。作为解决该问题的一个替代方案是开发出病毒核酸靶向抗体。然而， 目前还未有与所述替代方案的抗体有关的报道。核酸酶据报道是降解核 酸的酶。核酸酶转移到宿主细胞中对于该细胞而言是非常具有细胞毒性 的，因而引起细胞死亡这一根本性问题。这种问题不可避免地限制了病 毒核酸靶向抗体的开发。

同时，仅有少数称作催化抗体的抗体蛋白在与抗原结合的同时对该 抗原表现出酶促活性。某些抗DNA抗体、抗RNA抗体和抗DNA/RNA 抗体称作天然产生的催化抗体(Buneva等，Appl Biochem Biotechnol 75： 63-76，1998；Jang等，cell MoI Life Sci 60：309-320，2003)。