[发明专利]用作血管升压素拮抗剂的螺环苯并氮杂

说明书

发明领域

本发明涉及用作例如血管升压素受体拮抗剂的新型非肽类的取代螺环苯并氮杂

发明背景

血管升压素为主要由垂体后叶腺分泌的九肽激素。该激素通过血管V-1和肾V-2受体亚型起作用。血管升压素的功能包括收缩子宫、膀胱和平滑肌；刺激肝内的糖原分解；诱导血小板聚集；从垂体前叶释放促肾上腺皮质激素和刺激肾的水重吸收。作为中枢神经系统(CNS)内的神经递质，血管升压素能影响攻击性行为、性行为、应激反应、社会行为和记忆。V-1a受体介导中枢神经系统效应、收缩平滑肌和血管升压素的肝糖原分解效应，而V-1b受体介导血管升压素的垂体前叶效应。V-2受体(大概仅存在于肾脏)通过刺激腺苷酸环化酶影响血管升压素的抗利尿作用(Liebsch，G等，Neurosci.1996，217，101)。

高血浆血管升压素水平似乎在充血性心力衰竭的发病机理中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。由于充血性心力衰竭的治疗进展，非肽类血管升压素V-2受体拮抗剂已在患有充血性心力衰竭的清醒的狗中诱导低摩尔渗透压浓度排尿并降低外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在特定的病理状态下，对于给定的摩尔渗透压浓度，血浆血管升压素水平可不适当地升高，因此导致肾水潴留和低钠血症。与水肿性病症(硬化、充血性心力衰竭、肾衰竭)相关的低钠血症可伴随有抗利尿激素分泌不当综合征(syndromeof inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)。使用血管升压素V-2拮抗剂治疗罹患SIADH(SIADH-compromised)的大鼠，已治愈了它们患有的低钠血症(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。部分地由于血管升压素对其在脉管系统中的V-1受体的收缩作用，作为高血压的潜在疗法，血管升压素V-1拮抗剂还降低血压。已知的血管升压素受体拮抗剂包括YM-087(Yamanouchi)；VPA-985、WAY-140288和CL-385004(American Home Products)；SR-121463(Sanofi-Synthelabo)；和OPC 31260、OPC 41061和OPC 21268(Otsuka)。

因此，将血管升压素受体拮抗剂用于如下疾病的治疗药：内耳病症、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、肾机能不全、糖尿病性肾病、脑水肿和脑缺血、中风、血栓形成和水潴留。其它疾病可包括肾病综合征、中枢神经系统损伤、痛经、攻击、焦虑症和强迫症。

发明概述

在本发明的众多实施方式中，本发明提供：用作例如血管升压素受体拮抗剂的新型化合物，该化合物的制备方法，包含1种以上该化合物的药用组合物，包含1种以上该化合物的药用组合物的制备方法，和使用该化合物或药用组合物来治疗、预防、抑制或改善一种以上与血管升压素受体相关的疾病的方法。

一方面，本申请公开具有式I的共同结构的化合物或其可药用盐、酯、酰胺、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体：

式I

其中：

X和Y中的一个为C(O)，而另一个为NR₁；

Z为CH或N；

V为H、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素；

n＝1或2，

W为H、C_1-3烷氧基或羟基；

R₁为H、C_1-3烷基、(C_3-5环烷基)(C_1-2亚环烷基)、-(CH₂)_m-N(R₆)(R₆)或-CH₂-C(O)OR₅，其中R₅为H或C_1-3烷基，m为1-3；前提条件为当n＝2且Y为C(O)时，R₁为H；

R₂为H、卤素、C_1-5烷基、C_1-3烷氧基或芳基；