[发明专利]用于治疗某些CNS-相关病症的2-烷基-吲唑化合物有效
申请号: | 200780043396.6 | 申请日: | 2007-11-19 |
公开(公告)号: | CN101558057A | 公开(公告)日: | 2009-10-14 |
发明(设计)人: | M·A·阿利希;N·卡佐拉;G·富洛蒂;C·毛杰里;R·翁布拉托;L·波伦扎尼 | 申请(专利权)人: | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 |
主分类号: | C07D401/06 | 分类号: | C07D401/06;C07D401/12;A61K31/435;A61P25/00 |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人: | 任宗华 |
地址: | 意大*** | 国省代码: | 意大利;IT |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 某些 cns 相关 病症 烷基 化合物 | ||
本发明涉及2-烷基-吲唑化合物,用于制备它的方法和中间体,包 含它的药物组合物及其应用。
本发明特别涉及对5-HT2受体或对其它5-羟色胺受体,诸如 5-HT1,5-HT3,5-HT4,5-T5,5-HT6和5-HT7受体具有选择性亲和力 的2-烷基-吲唑化合物。就各种5-HT2受体亚型而言,本发明的化合物 对5-HT2A受体或对5-HT2B受体具有选择性亲和力并且一般展示出对 5-HT2A受体比对5-HT2C受体优先的亲和力。
甚至更具体地说,本发明涉及可以用于治疗涉及5-HT2A受体的某 些病理情况的化合物,例如某些中枢神经系统病症,诸如睡眠障碍, 精神分裂症和焦虑,以及平滑肌或胃肠系统或心血管系统的病症。
5-羟色胺2A受体(5-HT2A)为存在于许多种类并且广泛分布于人体 中的偶联G蛋白的受体。因受体活化导致的信号传导过程并非完全清 楚。已知这种受体通过偶联它的G蛋白的活化导致各种酶活化,诸如 磷脂酶C(结果是磷脂酰肌醇二磷酸水解和肌醇三磷酸产生)或磷脂酶 A2(导致花生四烯酸释放)。此外,受体应答导致钙离子(Ca2+)流入细 胞并且活化功能蛋白,诸如蛋白激酶C。该受体存在于中枢神经系统, 血管和胃肠平滑肌细胞和血小板中。
目前,发现了对5-HT2A受体具有优先亲和力的2-烷基-吲唑酰胺 化合物。
其生物活性明显不同于已知的描述为杀虫剂(芳基或醚-芳基2-烷 基-吲唑酰胺类,WO 94/05642),杀昆虫剂(2-甲基-吲唑酰胺的吡啶化 合物,EP-A-0726266)或CRF-1受体拮抗剂(7-芳基或7-醚-芳基-2-烷 基-吲唑酰胺,US 2004/0110815)的2-烷基-吲唑化合物。
其生物活性也不同于具有止痛活性的1-烷基-吲唑化合物(WO 04/101548)。
此外,本发明的化合物具有明显不同于具有对5-HT2A受体具有优 先亲和力并且已经达到临床研发期的已知化合物的结构,例如用于失 眠症的I期中的EMD-281014(7-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-羰 基}-1H-吲哚-3-腈盐酸盐)和用于失眠症II期中的MDL-100907 ((R)-(+)-(2,3-二甲氧基-苯基)-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲 醇)。
本发明的第一个方面涉及通式(I)的2-烷基-吲唑化合物及其与药 学上可接受的有机酸或无机酸形成的加成盐:
其中
X为-C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-;
Y为CH或N;
W为CH或N;
条件是Y和W中的至少一个为氮原子;
n为选自0,1,2和3的整数;
m为选自0,1,2和3的整数;
p为选自0,1和2的整数;
R1为H,C1-3烷基,C1-3烷氧基,C1-3烷基-CO-,COOH, R′R″NCO-,R′R″NSO2-,R′SO2-,卤素,R′R″N-或R′CON(R″)-;
R2为直链或支链C1-6烷基,C1-3烷基-C1-3烷氧基,芳基-C1-3烷基, 其中芳基可以被1或2个选自卤素,C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基 取代;
R3和R4可以相同或不同,为H,羟基,C1-3烷基,C1-3烷氧基, R′R″N-,硝基,卤素,三氟甲基或R′CON(R″)-;
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