[发明专利]神经元胞吐抑制性肽类

说明书

【技术领域】

本发明涉及可调节神经元胞吐的肽类及包含该肽类的美容或药物 组合物，它们可用于治疗需要神经元胞吐调节的病症，诸如肌肉痉挛、 面部不对称和/或面部皱纹，优选是表情纹。

【背景技术】

人类老化最明显可见的征兆之一就是皮肤经历的变化：干燥、出 现斑点、松弛和皱纹。这些作用可由外在因素诸如长期曝晒阳光、大 气污染或接触例如清洁产品中的化学物质造成，但也可能由人体组织 内在的生理学、生物化学和组织学变化造成，因为蛋白质诸如胶原或 弹性蛋白的合成降低、蛋白质水解增加，和皮肤屏障、结缔组织和内 聚力的整体破坏。

用于预防和减少老化症状的不同活性成分已被描述，诸如维A酸、 羟酸、类黄酮或维生素C及E衍生物。该化合物通常通过改善皮肤含 水量、增加细胞修复或预防形成皮肤的组织退化来发挥作用；然而， 它们在预防和治疗因肌肉收缩所造成的面部皱纹的效果有限。面部表 情纹形成基础或机制是向内牵引皮肤的表皮肌肉的张力。该肌肉张力 是削弱面部肌肉的神经过度活跃的结果。神经过度活跃的特征为不受 控制和过度释放激活肌肉纤维的神经递质。因此，调节神经元胞吐的 分子可松弛肌肉张力，由此消除面部皱纹。

因此需要发展经证实具有疗效的新颖活性成分，以制备用于调节 神经元胞吐并由此治疗肌肉痉挛及减少和/或消除面部不对称和/或面 部皱纹(特别是表情纹)的美容或药物组合物。

表情纹是由负责在面部皮肤上制造面部表情的面部肌肉收缩压力 所造成的皱纹。表情纹出现的位置通常在前额、眉毛之间区域、嘴周 围和/或眼睛周围。根据面部形状、表情频率及抽搐与否(经常重复的 痉挛性运动，由一种或数种肌肉不自主收缩造成，此例中为面部肌肉)， 表情纹甚至可能在青少年时期出现。外在因素诸如阳光曝晒加强它们 的深度及可见度。

肉毒杆菌毒素已被广泛用于减少和/或消除表情纹，特别是血清型 A(Cosmetic，Allergan Inc.)[Carruthers J.D.and Carruthers J.A.(1992)“Treatment of glabellar frown lines with C.Botulinum-A exotoxin”J.Dermatol.Surg.Oncol.18，17-21； Mendez-Eastman S.K.(2003)“Botox：a review”Plast.Surg.Nurs. 23，64-69]。的治疗和美容处理包括局部注射经稀释的药物制 剂(500千道尔顿A型肉毒杆菌-血球凝集素复合体)至肌肉张力所在的 区域。该毒素的麻痹作用在平均6个月期间内可被逆转[Jankovic J. and Brin F.M.(1991)“Therapeutic uses of botulinum toxin”New Engl.J.Med.324，1186-1194；Jankovic J.(1994)“Botulinum toxin in movement disorders”Curr.Opin.Neurol.6，358-366]。 因此该治疗需要重复注射肉毒杆菌毒素。该治疗的主要问题在于可能 出现对该药物制剂的免疫反应，因为其分子大小会被患者的免疫系统 识别的事实。抗肉毒杆菌毒素的抗体出现是一个严重的问题，因为它 导致治疗疗效明显丧失[Jankovic J.and Brin F.M.(1991) “Therapeutic uses of botulinum toxin”New Engl.J.Med.324， 1186-1194；Jankovic J.(1994)“Botulinum toxin in movement disorders”Curr.Opin.Neurol.6，358-366；Jankovic J.and Brin M.F.(1997)“Botulinum toxin：historical perspective and potential new indications”Muscle Nerve Suppl.6，S129-S145； Davis L.E.(1993)“Botulinum toxin-from poison to medicine”West J.Med.128，25-28；HughesA.J.(1994)“Botulinum toxin in clinical practise”Drugs 48，888-893；Hambleton P.(1992) “Clostridium botulinum toxins a general review of involvement in disease，structure，mode of action and preparation for clinical use”J.Neurol.239，16-20；Borodic G.E.and Pearces L.B.(1994)“New concepts in botulinum toxin therapy”Drug Safety 11，145-152：Brin M.F.，BlitzerA.，Stewart C.，Pine Z.， Borg-Stein J.，Miller J.，Nagalapura N.S. and Rosenfeld D.B.(1993)“Disorders with excessive muscle contraction； Candidates for treatment with intramuscular botulinum toxin ()”Botulinum and Tetanus Neurotoxins(Ed.B.R. DasGupata)，559-576]。所述的治疗效果的丧失导致随后治疗 必须增加该制剂的浓度，如此有可能引起免疫应答。曾考虑使用不同 血清型的肉毒杆菌毒素诸如BoTox B、BoTox F和BoTox E作为血清型 A的肉毒杆菌毒素治疗的替代疗法。然而，使用不同血清型的药物应 用不能被视为该问题的解决方案，因为免疫反应迟早会再次发生。另 外，肉毒杆菌毒素治疗昂贵，主要是因为包含它们的药物制剂容易变 化和不稳定。