[发明专利]针对4种登革热血清型的免疫方法

说明书

本发明涉及用于在患者中诱导针对4种登革热血清型的保护的方 法，其包括：

(a)第一次给药单价疫苗，该单价疫苗包含第一血清型登革热的疫 苗病毒，和

(b)第二次给药四价疫苗，该四价疫苗包含4种登革热血清型的疫 苗病毒，和

其中在第一次给药(a)之后至少30天至最多12个月实施第二次给 药(b)。

登革热疾病是由四种黄病毒属的病毒引起的，这四种病毒具有相 似血清型，但在抗原方面有区别(Gübler等，1988在：Epidemiology of arthropod-borne viral disease中.Monath TPM，编者Boca Raton(FL)： CRC Press：223-60；Kautner等，1997，J.of Pediatrics，131：516-524； Rigau-Pérez等，1998，Lancet；352：971-977；Vaughn等，1997，J.Infect. Dis；176：322-30)。感染登革热血清型可以产生临床疾病谱，该谱从 非特异的病毒综合征到严重的致死出血性疾病。在蚊叮咬之后登革热 的潜伏期是大约4天(从3到14天)。登革热的特征在于双相发热(fièvre biphasique)、头痛、身体各个部分的疼痛、虚脱、疹、淋巴结病 (lymphadénopathie)(Kautner等，1997，J.of Pediatrics，131：516-524； Rigau-Pérez等，1998，Lancet；352：971-977)。病毒血症期与发热期 相同(Vaughn等，1997，J.Infect.Dis.；176：322-30)。在7到10天后 完成登革热的治愈，但通常有延长的虚弱。经常出现白细胞和血小板 数目的减少。

出血性登革热是严重的发热疾病，特征在于内环境稳定的异常和 血管通透性(perméabilité)的升高，其可以引起血容量不足和低血压(伴 有休克综合征的登革热)，常常因严重的内出血而复杂化。出血性登革 热的死亡率在没有治疗的情况下可以达到10％，但在大多数有治疗经 验的中心里是≤1％(WHO Technical Guide，1986.Dengue haemorrhagic fever：diagnosis，treatment and control，p.1-2.World Health Organization， Geneva，Switzerland)。

登革热的常规实验室诊断是基于病毒的分离和/或检测登革热病毒 特异性抗体。

登革热是继疟疾之后第二重要的热带传染性疾病，超过半数的世 界人口生活在具有流行病传播风险的区域内。每年，登革热的病例估 计为5千万到1亿，由于出血性登革热就医的患者的病例为500,000，死 亡的数目为25,000。在亚洲、太平洋区域、非洲、拉丁美洲和加勒比地 区，登革热是地方病。超过100个热带国家对于登革热病毒的感染是地 方性的，在这些国家的60个中已经记录了出血性登革热(Gubler，2002， TRENDS in Microbiology.10：100-103；Monath，1994，Proc.Natl.Acad. Sci.，91：2395-2400)。许多充分描述的因素似乎与登革热有关：人口 增长；无计划的和不受控制的城市化，特别是与贫穷相关；空中旅行 的增加；缺乏对蚊子的有效控制，以及卫生和公众健康基础设施的恶 化(Gubler，2002，TRENDS in Microbiology.10：100-103)。旅游者和 移居国外的个体越来越多地被警告防登革热(Shirtcliffe等，1998，J.Roy. Coll.Phys.Lond.；32：235-237)。美国军队在登革热地方性流行的热带 地区内部署期间，登革热在美国军队中构成了发热性疾病的主要原因 之一(DeFraites等，1994，MMWR 1994；43：845-848)。