[发明专利]制备奈必洛尔的方法

权利要求书

1.制备下式的d-NBV或其盐的方法，

所述方法包括：

a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛

与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式 IIa的化合物，

b)使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对 映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIIa的化合物，

c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，

其中每个Y独立地选自1，2-二甲基丙基基团、异丙基-异戊二烯 基基团、环己基基团、异松蒎基基团和2，3-二甲基-2-丁基基团；

或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环[3.3.1] 壬烷-9-基基团或下式的残基：

得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IVa的化合物，

其中

Y如上述定义的；

d)将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物 (S，R+R，R)形式的式Va的化合物，

并且，如果期望，将式Va(S，R+R，R)的化合物分离为单独的非对 映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R)；

e)将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者做为选 择，将非对映体Va(S，R)和非对映体Va(R，R)分别水解，得到相应的式 VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，

或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)

和非对映体VIa(R，R)，

f)使式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与能够引入好的 离去基团L的反应物反应，或者作为选择使非对映体VIa(S，R)和非对 映体VIa(R，R)分别地与能够引入好的离去基团L的反应物反应，得到 相应的式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，所述好的离去基团L 为甲苯磺酰基或甲磺酰基，

或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)

和非对映体VIIa(R，R)，

g)使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者 作为选择，使非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)分别地与碱反 应，得到相应的式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，

或者，分别地得到非对映体VIIIa(S，R)

和非对映体VIIIa(R，R)，

并且在适合情况中将式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物 分离为单独的非对映体VIIIa(S，R)和单独的非对映体VIIIa(R，R)；

h)使式VIIIa(S，R)的化合物或式VIIIa(R，R)的化合物分别地 与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合 物或式IXa(R，R)的化合物，

i)使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分别地与式 VIIIa(R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反应，得到式Xa(S，R，R，R) 的化合物或化合物Xa(R，R，R，S)，式Xa(S，R，R，R)的化合物是与化合物 Xa(R，R，R，S)相同的立体异构体，是因为在化合物Xa的结构中存在有 包含氮原子的对称轴，

即

j)将式Xa的化合物脱保护，得到上述式IA的d-NBV；

k)并且如果期望，使式IA的化合物成盐。