[发明专利]用于非侵入性检测组织缺氧的弱碱性2-硝基咪唑

说明书

发明领域

本发明涉及2-硝基咪唑的弱碱性衍生物(pKa约为8或8以上)及 其次末级化学前体，它们借助于正电子发射断层显相术(PET)、磁共振 波谱(MRS)和磁共振成像(MRI)用于非侵入性检测正常组织和癌症组 织中的细胞缺氧。

发明背景

缺氧在生理学、病理生理学和癌症中起着重要的作用。最近的实 例包括：组织氧化的激素控制(Badger等人，UrolInt，76：264-268， 2006)；骨重建(Dodd等人，Am.J.Physiol.Renal.Physiol277：C598-602， 1999)；胚发生(Nanka等人，DevDyn，235：723-733，2006)；畸形生长 (Danielsson等人，BirthDefectsResAClinMOlTeratol73：146-153， 2005)；视神经缺血(Danylkova等人，BrainRes1096：20-29，2006)；缺 血性心脏病(Cheema等人，JAmCollCardiol47：1067-1075，2006)；包 括关节炎在内的炎性疾病(Peters等人，ArthritisRheum50：291-296， 2004)；伤口愈合(Albina等人，AmJPhysiolCellPhysiol281： C1971-1977，2001)；缺血性肾病(Villanueva等人，AmJPhysiolRegul IntegrCompPhysiol290：R861-870，2006)；硬化性肝病(Jeong等人， LiverInt24：658-668，2004)；肺病(Morani等人，ProcNatlAcadSciUS A103：7165-7169，2006)；酒精诱发的胰腺病(McKim等人，Arch BiochemBiophys417：34-43，2003)；胸腺病(Hale等人，AmJPhysiol HeartCircPhysiol282：H1467-1477，2002)；尿殖器官的阻塞性疾病 (Damaser等人，JApplPhysiol98：1884-1890，2005；Ghafar等人，JUrol 167：1508-1512，2002)；以及在癌症中的预测(Carnell等人，IntJRadiat OncolBiolPhys65：91-99，2006；Kaanders等人，CancerRes62： 7066-7074，2002)。

目前已知实体组织存在两类缺氧：扩散限制性慢性缺氧和灌注限 制性急性或波动性缺氧。急性和慢性缺氧除了对肿瘤的局部辐射控制 的影响之外，它们还被认为通过诱发缺氧诱导的血管生成、迁移和不 受治疗方案影响而增加整体肿瘤侵袭性的侵袭因素，导致癌症患者的 整体预后较差(Vaupel等人，Semin.Oncol.28：29-35，2001)。慢性缺氧是 正常组织如肝脏和肾脏的天然特征，不是病理生理状况。然而，缺氧 的不受控波动通过在正常组织中产生活性氧物质而促成缺氧-再灌注 损伤(Thurman等人，J.Gastroenterol.Hepatol.13(增刊)：S39-50，1998)。

慢性缺氧出现在氧梯度远端，氧梯度由接近血管的细胞中的氧消 耗产生，就肿瘤而言，还混杂着由肿瘤血管树中的pO₂纵向梯度产生 的局部氧供应缺乏(Dewhirst等人，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 42：723-726，1998)。Thomlinson和Gray首先推断出在人肿瘤中存在慢 性缺氧区域，并提出这些区域促成了肿瘤辐射抗性(Thomlinson和Gray， Br.J.Cancer9：539-549，1955)。