[发明专利]产生提高的免疫应答的手段和方法

说明书

本发明涉及免疫学领域，特别是针对由例如感染所引起的疾病或者癌 症对患者进行治疗的免疫接种方法。本发明涉及通过免疫原性组合物(特 别是疫苗)提高在体内产生的免疫应答的方法和组合物。

常规免疫接种技术已久为人知，其包括向动物系统中引入抗原(如肽、 蛋白质)，该抗原可诱导免疫应答，从而对所述动物提供针对例如感染的 保护。这些技术还包括开发活疫苗及灭活疫苗。活疫苗一般是感染原的经 减毒的非病原性形式，能够引发针对该感染原的病原形式的免疫应答。

近年来，重组疫苗、特别是重组活疫苗的开发取得了进展，其中载体 编码和表达目的外源抗原。其中，基于重组病毒的载体已显示很有前途， 并在新疫苗的开发中发挥重要作用。已对许多病毒研究了其表达来自外源 病原体或肿瘤组织的蛋白质的能力，以及在体内诱导针对这些抗原的特异 性免疫应答的能力。这些基于基因的疫苗一般能刺激高效的体液和细胞免 疫应答，病毒载体可能对于递送抗原编码基因以及促进和增强抗原呈递而 言都是有效的策略。为了作为疫苗载体，理想的病毒载体应该是安全的， 并能向免疫系统高效呈递所需的病原体特异性抗原。此外，载体系统必须 满足使其能够大规模生产的标准。因此，目前已经出现了一些病毒疫苗载 体，它们根据所提出的应用均具有相对的优点和局限性(重组病毒疫苗的 综述参阅如Harrop和Carroll，2006，Front Biosci.，11，804-817；Yokoyama 等，1997，J Vet Med Sci.，59，311-322)。

在二十世纪九十年代初期观察到质粒DNA载体可在体内直接转染动 物细胞之后，已经进行了大量的研究来开发通过直接向动物中引入编码抗 原的DNA而基于使用DNA质粒来诱导免疫应答的免疫接种技术。这些通 称为DNA免疫接种的技术目前已经用于在大量疾病模型中引发保护性免 疫应答。DNA疫苗的综述参阅Reyes-Sandoval和Ertl，2001(Current Molecular Medicine，1，217-243)。

然而，在疫苗领域的一个一般性问题是鉴定在接种的个体中诱导足够 强的免疫应答以保护免于感染和疾病的手段。

因此，近年来已进行了大量工作来发现通过刺激免疫系统的某些关键 方面来发挥作用的新药物化合物，用于提高疫苗诱导的免疫应答。多数这 些化合物(称为免疫应答调节剂(IRM)或佐剂)似乎都通过基础免疫系 统机制，经由Toll样受体(TLR)诱导多种重要细胞因子的生物合成(例如 干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等。参阅如Schiller等，2006，Exp Dermatol.， 15，331-341)发挥作用。这些化合物已显示刺激迅速释放某些树突细胞、 单核细胞/巨噬细胞衍生细胞因子，还能刺激B细胞分泌在IRM化合物的 抗病毒及抗肿瘤活性中发挥重要作用的抗体。

或者，已经提出了免疫接种策略，其中多数是基于引发-加强免疫接 种的方案。根据这些“引发-加强”的免疫接种方案，首先通过对患者施用 引发组合物对免疫系统进行诱导，然后通过施用另一种加强组合物进行加 强(参阅如EP1411974或US20030191076)。

本申请人现已鉴定出新的免疫接种策略。根据第一个实施方案，本发 明涉及通过施用含有至少一种靶标抗原的免疫原性组合物来治疗患者的 人类疾病的方法，其中所述患者选自包括以下患者的患者群：已引起了针 对抗原的低至中度免疫应答(即，在先的免疫应答)、并且未接受任何在 先外源提供的药物免疫原性组合物的患者，所述组合物包含(i)所述靶标 抗原的全部或一部分和/或(ii)至少一种编码所述靶标抗原的重组载体。

因此，本发明涉及通过施用包含至少一种靶标抗原的免疫原性组合物 来治疗患者中的人类疾病的方法，所述方法包括以下步骤：

-在患者群中选择患者，所述患者群包括以下患者：已引发了针对抗 原的低至中度免疫应答(即，在先的免疫应答)、并且未接受任何在先外 源提供的药物免疫原性组合物的患者，所述组合物包含(i)所述靶标抗原 的全部或一部分和/或(ii)至少一种编码所述靶标抗原的重组载体，

-对所选患者施用所述免疫原性组合物。