[发明专利]针对4种登革热血清型的免疫方法

说明书

本发明涉及在患者中诱导针对4种登革热血清型的保护的方法，包 括：

(a)(i)第一血清型的登革热疫苗病毒的剂和第二血清型的登革热疫 苗病毒的剂，和(ii)第三血清型的登革热疫苗病毒的剂和第四血清型的登 革热疫苗病毒的剂的第一系列给药，和

(b)剂(i)和(ii)的第二系列给药，其中剂(i)和(ii)在不相同的解剖学部 位同时进行给药，和

其中在第一系列(a)后的至少30天至最多12个月实施第二系列(b)。

登革热疾病是由四种相似的但是就抗原性而言是不同血清型的黄 病毒属的病毒引起的(Gübler等，1988 In：Epidemiology of arthropod-borne viral disease.Monath TPM，editor，Boca Raton(FL)：CRC Press：223-60； Kautner等，1997，J.of Pediatrics，131：516-524；Rigau-Pérez等，1998， Lancet；352：971-977；Vaughn等，1997，J Infect Dis；176：322-30)。感 染了登革热血清型可以产生临床疾病谱，该谱从非特异的病毒综合征到 致死的严重的出血性疾病。在蚊咬之后登革热的潜伏期是大约4天(从3 到14天)。登革热的特征在于双相发热(fièvre biphasique)、头痛、身体 各个部分的疼痛、虚脱、发疹、淋巴结病(lymphadénopathie)和白血球减 少症(Kautner等，1997，J.of Pediatrics，131：516-524；Rigau-Pérez等， 1998，Lancet；352：971-977)。病毒血症期与发热期相同(Vaughn等，1997， J.Infect.Dis.；176：322-30)。登革热的康复在7到10天后发生，但通常 有延长的虚弱。白细胞和血小板计数的降低是常见的。

出血性登革热是严重的发热疾病，特征在于内环境稳定的异常和血 管通透性的提高，其可以引起血容量减少和血压过低(伴有休克综合征的 登革热)，常常因严重的内出血而复杂化。出血性登革热的死亡率在没有 治疗的情况下可以达到10％，但在大多数有治疗经验的中心里是 1％(WHO technical Guide，1986.Dengue haemorrhagic fever：diagnosis， treatment and control，第1-2页.World Health Organization，Geneva， Switzerland)。

登革热的常规实验室诊断是基于病毒的分离和/或检测登革热病毒 特异性抗体。

登革热是继疟疾之后第二重要的热带传染性疾病，超过半数的世界 人口生活在具有流行病传播风险的区域内。每年，登革热的病例估计为 5千万到1亿，由于出血性登革热就医的患者的病例为500,000，死亡的数 目为25,000。在亚洲、太平洋区域、非洲、拉丁美洲和加勒比地区，登 革热是地方病。超过100个热带国家对于登革热病毒感染是地方性的， 在这些国家的60个中已经记录了出血性登革热(Gubler，2002，TRENDS in Microbiology.10：100-103；Monath，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.；91： 2395-2400)。许多充分描述的因素似乎与登革热有关：人口增长；无计 划的和不受控制的城市化，特别是与贫穷相关；空中旅行的增加；缺乏 对蚊子的有效控制，以及卫生基础设施和公众健康的退化(Gubler，2002， TRENDS in Microbiology.10：100-103)。旅游者和移居国外的个体越来越 多地被提出关于登革热的警告(Shirtcliffe等，1998，J.Roy.Coll.Phys. Lond.；32：235-237)。在登革热地方病的热带地区内部署期间，在美国 军队中登革热构成了发热性疾病的主要原因之一(DeFraites等，1994， MMWR 1994；43：845-848)。