[发明专利]四氧取代丁烷桥修饰的NDGA衍生物，它们的合成方法和药学用途

说明书

相关申请的交叉引用

本发明申请要求于2006年10月2日提交的美国临时专利申请第60/827783号的权益，其公开内容以引用方式并入本发明。 

技术领域

本发明涉及去甲二氢化愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid)衍生物、它们的制备方法以及将它们用于治疗病毒感染、发炎性疾病、代谢性疾病、血管(包括心血管)疾病以及增殖疾病如癌症的使用方法。 

背景技术

去甲二氢化愈创木酸(NDGA，式I)具有如下的化学结构， 

式I 

其中有两个邻苯二酚基团，和一个2，3-二甲基丁烷桥。所述丁烷桥通过一个4位连接两个邻苯二酚单元。NDGA是一种能够从一种生长于美国西南部和墨西哥的沙漠植物矮橡树(Larrea tridentata)的叶子含有的树脂中分离出来的天然化合物，它有(2S，3R)的内消旋构象，该构象是对称结构，并且不是旋光活性的。 

关于NDGA和它的衍生物的研究最近吸引了不断增长的兴趣。大量NDGA衍生物已经被报道，并且可分类如下： 

类型1：醚键键合的NDGA，最普通的NDGA衍生物，在该衍生物中一个取代基与邻苯二酚片段的一个或多个羟基化学键合。 

类型2：酯键键合的NDGA衍生物，在所述衍生物中，一个取代基与 邻苯二酚片段的一个或多个羟基共价键合。 

类型3：端环的NDGA衍生物，在所述衍生物中，邻苯二酚片段上的两个羟基通过醚键或碳酸酯键被连接在一起形成5-6元环。 

类型4：二取代的NDGA衍生物，在所述衍生物中，邻苯二酚片段的一个羟基被甲基化，另一个与一个取代基共价键合。 

类型5：苯环修饰，在所述修饰中，取代基化学地连接到所述苯环上。 

类型6：丁烷桥修饰，在所述修饰中，桥上的两个甲基基团被去除、或者被取代基修饰。 

NDGA及其合成衍生物具有很多特性。作为一种脂质加氧酶抑制剂，NDGA能够导致大鼠的囊性肾病。¹此外，它显示出多种生物活性，包括蛋白激酶C的抑制，²细胞凋亡的诱发，³细胞膜的改变，⁴细胞Ca²⁺水平的上升⁵和平滑肌肉细胞中Ca²⁺通道的激活，⁶体外预形成的阿尔茨海默氏病β淀粉纤维(Alzheimer′s beta-amyloid fibrils)的破裂，⁷抗氧化， ⁸等等。在世界上一些地方，这一天然产物NDGA在商业上作为一种食品添加剂使用，以使脂肪和黄油防腐。最近，植物木脂素NDGA的衍生物已经被用于通过抑制病毒转录来阻断病毒复制。^9-16这些化合物能够通过使下述这些的Sp1-依赖型启动子失活来抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)、^9-13单纯疱疹病毒(HSV)、^14，15和人乳头瘤病毒(HPV)转录因子¹⁶的生成。而且，(四氧甲基)去甲二氢化愈创木酸(M₄N，式II，terameprocol)能够起到一种抗HIV前病毒转录抑制因子的作用，并且引起对多种在培养物和鼠体内转化的人和大鼠细胞的生长抑制。^17-19化合物M₄N目前处于治疗人癌症的临床试验中。 

虽然M₄N(式II)是格外有效并且无毒的抗癌剂，M₄N和一些其它甲基化的NDGA都显示出差的水溶性，这多少限制了它们在某些药物作用研究中的应用。为了解决这一问题，NDGA的一种水溶性衍生物，(四氧二甲基甘氨酸)去甲二氢化愈创木酸(G₄N，式III)已经被设计和合成了。^11，18

式II              式III 

G₄N是非常有效的对HIV-1、HSV-1和HSV-2突变不敏感的抑制剂.^17，22然而，它多少是不稳定的，并且在水溶液中有一个相对短的半衰期，报道称，这是由于连接二甲基甘氨酸单元到NDGA主体结构上的酯键所导致的。¹⁸