[发明专利]恶病质的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及用于恶病质(Cachexia)治疗的化合物或方法的领域。 

恶病质发生在许多末期疾病如癌症、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝衰竭、肾衰竭、中风、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、重度烧伤和HIV/AIDS。其还在衰老中出现。 

在重度COPD、心脏衰竭、肝衰竭和肾衰竭中，约30％的患者有恶病质；在心脏衰竭和AIDS中，该比例为近10％。 

恶病质发生在约50％的所有癌症患者中，并且可以是疾病的直接结果或其治疗的结果。考虑到恶病质可以干扰放射或化学治疗并且对其的控制可以改善结果并且为患者和其家属提供康乐的感觉。 

虽然还没有正式商定的定义，恶病质已被描述为一种无意识的体重降低的衰弱状态(Uomo等人，J Pancreas(Online)2006；7(2)：157-162)。Fearon等人(Am J Clin Nutr 2006；83：1345-50)陈述“患有晚期的恶病质的患者特征在于厌食症、早饱感、严重的体重降低、虚弱、贫血和水肿。……涉及到对于恶病质的新型治疗剂的批准，制定规章的权威建议重要的不只是显示改善营养状况如瘦弱的体重(LBM)的有效性还有功能状况如工作能力状况。……恶病质的不良体格功能可以涉及许多因素，包括体重降低、减少的物质供应(食物摄入)或降低的意志力(疲劳或抑郁)；其所有都涉及到，至少是部分涉及全身的炎症效应。” 

虽然通常和慢性病关联，恶病质并不总是如此关联，并且还在缺少基础疾病时存在。当存在时，对基础疾病的治疗不会必然地治疗恶病质。恶病质本身在癌症(Dewys WD等人Eastern Cooperative OncologyGroup.Am J Med 1980；69：491-7)和心脏衰竭(Steinborn C，Anker SD，Basic Appl Myol 13(4)：191-201，2003)的背景下具有预后的重要性；因此独立于基础疾病而治疗恶病质具有医疗益处。恶病质不被营养介入 有效地治疗，并因此与进食障碍症如厌食症不同。恶病质通常还包括不成比例地丧失肌肉，而饥饿开始是导致脂肪的丧失(Morley JE等人，Am J Clin Nutr 2006；83：735-43)。 

除了体重降低，恶病质还与疲劳、衰弱、恶心、降低的工作能力状况和来源于身体形象改变的心理苦恼关联。使用过/尝试过的治疗包括妊娠素(progestins)、皮质激素(corticosteroids)、灭吐灵(metoclopramide)、大麻素类(cannabinoids)、反应停(thalidomide)、褪黑激素(melatonin)、克仑特罗(clenbuterol)、合成代谢类固醇(anabolic steroids)、omega 3脂肪酸和NSAID。 

发明内容

本发明提供一种通过使用为β-肾上腺素受体和5-HT1a受体的拮抗剂或部分激动剂的化合物治疗恶病质的方法。 

(S)-心得乐((S)-pindolol)、(S)-心得安((S)-propranolol)、(S)-喹酮心安((S)-carteolol)、(S)-喷布洛尔((S)-penbutolol)、(S)-心得舒((S)-alprenolol)、特他洛尔(tertatolol)、(S)-特他洛尔((S)-tertatolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、(S)-甲吲洛尔((S)-mepindolol)、波吲洛尔(bopindolol)和(S)-波吲洛尔((S)-bopindolol)是用于这一目的的优选的化合物。(S)-心得乐是尤其优选的化合物。 

根据本发明，对β-肾上腺素受体和5-HT1a受体都具有亲和力的(S)-心得乐[也称作(-)-心得乐、S(-)-心得乐、S-(-)-1-(1H-吲哚-4-基氧)-3-(1-甲基乙氨基)2-丙醇]，和(S)-心得安[也称作(-)-心得安、S(-)-心得安、(S)-1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇]，对患有恶病质的受试者具有有益的效应。 

与减低血压的常规的β-阻滞剂相比，优选的化合物被认为产生减少的血压改变。优选的化合物还被认为减少疲劳。 

发明详述 

本发明设想作为拮抗剂或部分激动剂的与β-肾上腺素受体和5-HT1a受体相互作用的任何物质的使用。