[发明专利]用于神经递质的经鼻施用的控制释放递送系统

说明书

发明领域

本发明一般地涉及用于在经鼻施用之后对系统循环和/或脑控制释放神经递质的制剂。更具体地，本发明涉及通过经鼻给药对脑递送多巴胺。 

发明背景

越来越多的证据认为作用于脑的化合物在控制受脑中受体影响的病症(例如，抑郁症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、甚至是丧失性欲)的调节作用，所述作用于脑的化合物例如神经类固醇(例如，雄激素、孕激素)或神经递质(例如，多巴胺、3，4-二羟基苯基丙氨酸(左旋多巴，L-DOPA))。 

神经类固醇作为几种神经递质的调节剂，作为兴奋剂或抑制剂起作用。神经递质是接转、放大和调节神经元和另一个细胞之间的电信号的化学品。一些神经递质是兴奋性的，其它的主要是抑制性的。在很多情形里，正如多巴胺的情况一样，它是决定递质为兴奋性的还是抑制性的受体。 

脑漂浮在大约150ml的脑脊液(CSF)中，所述脑脊液缓慢地向下循环通过四个脑室，向上通过蛛网膜下腔并且通过蛛网膜绒毛(arachnoid vili)排出到脑静脉中。因为脑没有淋巴系统，CSF起到部分替代作用。尽管脑和CSF通过一定程度可渗透的软脑膜分开，但是血-脑脊液屏障和血脑屏障(BBB)代表着针对不合需要的血液物质的真正的保护。 

BBB为脑产生受到保护的化学环境，其中某些分子可以执行与那些分子在身体的其余部分所执行的功能无关的功能。这对于例如神经递质多巴胺是特别重要的，所述多巴胺在作为输注施用时适合用于心脏病发作或肾衰竭，但是不适合于帕金森氏病的治疗，这是因为在通过这种途径(或经口给药)时，其不能通过BBB。 

为了开发用于中枢神经系统(CNS)的病症的有效药物，已经研究了经鼻递送。在经鼻施用之后，分子的摄取是通过血脑屏障、还是通过鼻腔与CSF之间的直接转运、还是通过所述两种途径仍是需要讨论的问题。在第一种情况中，分子在从鼻粘膜吸收之后必须从系统循环跨过BBB。因为还有分子从脑外流，分子可能在不同的时期出现在脑中和血液中，具有不同的动力学或以不同的方法代谢。 

经鼻药物递送提供许多优点，包括有可能直接进入脑、由于鼻中存在大量的毛细血管引起的迅速吸附、作用的快速起效、避免了肝脏的首过代谢、对于慢性药物的适用性、和容易给药。还已知的是，与大的和/或离子化的分子相反，具有充分低的分子量的亲脂性药物化合物一般是容易被鼻粘膜所吸收的。 

因为药物进入到脑中的扩散似乎是主要取决于它们的物理化学性质，对于目前研究的大多数药物来说，在脑组织中检测到的总量通常只有经鼻给药剂量的2-3％。因此，关于制剂对这种摄取的影响的研究长久以来一直需要，以便确定可以增加脑利用度的制剂。 

然而，长时间保持恒定的体内治疗药物浓度，特别是在脑中长时间保持恒定的体内治疗药物浓度是有问题的。治疗剂从沉积位置的快速经粘膜清除以及鼻腔中酶的存在(所述酶可以引起治疗剂的降解)产生短的用于吸收的时间跨度。另外，对调节为脑直接递送分子的机制以及必要条件的了解尚不充分。 

在本领域中已经进行许多尝试，试图克服这些限制。GB1987000012176描述了使用生物粘性的微球体来增加在鼻腔中的停留时间。还发现使用增强剂改善鼻粘膜的渗透性，并且稳定剂阻止药物降解。PCT/GB98/01147(美国专利6,432,440)描述了使用原位凝胶化的果胶制剂。 

Bayne的美国再公告专利RE29,892公开了通过给予包括多巴胺和一种肼化物的组合物来提高脑组织中的多巴胺浓度的方法。所公开的方法允许将组合物局部、经直肠、经口、或非肠道给药。优选的组合物包括肼化合物例如L-α-肼基-α-低级烷基-3，4-二羟基苯基丙酸和左旋多巴及其药学接受的盐。 

Haffner等人的美国专利4,826,852公开了给予麦角碱基(ergolinyl)化合物来增加哺乳动物脑组织中的多巴胺浓度的方法。Haffner的特定目的是治疗精神病例如精神分裂症。 

另外，Wenzel等人的美国专利5,624,960公开了通过口服给予包含左旋多巴和卡比多巴的组合物来治疗帕金森氏病。Mandel等人的美国专利6,319,905公开了通过基因治疗紧密地调节哺乳动物脑中的左旋多巴的产生。使用了调节剂例如四氢蝶呤(PH₄)来控制多巴胺的生成。EP0160501A2公开了包含儿茶酚胺、乳化剂、分散剂和缓释剂。US6310089B1公开了用于鼻内给药多巴胺受体的部分或完全D1激动剂，其中在制备微粒的中间步骤使用水包油乳剂。