[发明专利]治疗关节炎病症的长效药剂

说明书

技术领域

本发明涉及通过单次注射而具有长久镇痛效果、软骨保护效果和长期抗炎效果的药剂。 

背景技术

骨关节炎(OA)，其临床综合征是由关节退化引起的关节疼痛和功能障碍，比任何其它关节疾病影响更多的人。骨关节炎到目前为止在美国和在全世界范围内都是最常见的关节病症，并且是导致老年人行为不能的最主要的原因之一。膝OA在初级保健中是常见的、但难以应对的问题。常规的非手术性管理(包括生活方式改变、理疗和药理学治疗)通常是无效的或者遗留未愈症状。具有症状性膝OA的受试者可选择包括一系列关节内注射透明质酸(在下文中被称作IA-HA)的治疗。透明质酸钠是天然存在的胞外基质成分，并且在关节内注射后充当润滑剂和减震剂的作用以在OA中缓解疼痛和改善膝功能。目前，在美国有5种IA-HA的市售产品， 和EUFLEXXA。 是在美国第一个上市的IA-HA产品，并且是唯一的透明质酸盐的交联衍生物的水性溶液，其它产品是透明质酸钠(在下文中称作HA-Na)的水性溶液。这些目前上市的IA-HA产品在有效性方面没有明显差别。另外，这些产品采用3至5次的一系列注射，换句话说，通过单次注射不产生更长期的应答。因此，期待要求注射次数更少的新的IA-HA产品，从而降低侵入性和关节感染的潜在危险并且通过单次注射产生更长期的应答。 

迄今为止，有许多报道涉及采用与 不同的交联方法得到交联的透明质酸盐，例如，通过采用多官能环氧化合物作为交联基团制备的交联的透明质酸盐(参见专利文献1)，光交联的透明质酸盐 (参见专利文献2到4)和没有交联剂的透明质酸盐的分子内桥接(参见专利文献5)。交联的透明质酸盐正作为对于保守的非药理学治疗和/或简单的镇痛药例如对乙酰氨基酚不能充分应答的受试者中与膝的骨关节炎有关的疼痛的微创治疗被研究。例如，报告了一种用于治疗关节病症的注射剂，其通过使用包括有或者没有交联结构的透明质酸盐和磷脂的药剂得到改善，从而产生剂量数降低的优点。 

然而，许多关于光交联的透明质酸盐产品的报道主要记录了该产品的合成和一般性质，并没有仔细地考察对于独特应用的可用性和限制性条件及性质以及对于所述交联的透明质酸盐产品的特定效果。在 和光交联的透明质酸盐之间进行的抗原性和刺激性的比较已有文献报道(参见非专利文献1)。 

专利文献1：JP-B2-5-74571 

专利文献2：USP5462976 

专利文献3：USP5763504 

专利文献4：USP6031017 

专利文献5：JP-A-2003-252905 

专利文献6：JP-A-2002-348243 

非专利文献1：″Evaluation of in vivo biocompatibility andbiodegradation of photocrosslinked hyaluronate hydrogels″J.BiomedMater Res.A 70：550-559(2004)。 

发明内容

发明公开 

开发了本发明以解决以前可获得的IA-HA产品所存在的问题，即，该产品的效果不长久或者不持续若干周。 

也就是说，本发明如下所述： 

用于治疗关节炎病症的关节内给药用注射溶液，其以显示出长 久镇痛效果或长时间镇痛效果的量包括交联的透明质酸衍生物作为活性成分以及包括药学可接受的载体，在该交联的透明质酸衍生物中透明质酸的一部分官能团用交联基团交联至基于透明质酸的构成性二糖单位的总数为0.6％至15％的交联程度。 

[1]所述的注射溶液，其中交联的透明质酸衍生物的交联基团的置换度基于交联的透明质酸衍生物的构成性二糖单位的总数为3％至50％。 

[1]所述的注射溶液，其中交联的透明质酸衍生物的交联度基于构成性交联基团的总数为5％至40％。 

用于治疗关节炎病症的关节内给药用注射溶液，其包括交联的透明质酸衍生物以及药学可接受的载体，在该交联的透明质酸衍生物中交联的透明质酸衍生物的交联基团的置换度基于透明质酸的构成性二糖单位的总数为3％至50％并且交联度基于构成性交联基团的总数为5％至40％。