[发明专利]mGluR5调节剂

说明书

发明领域

本发明涉及新型化合物、其在治疗中的用途及包含所述新型化合 物的药物组合物。

发明背景

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递 质。谷氨酸通过结合并藉此活化细胞表面受体而对中枢神经元发挥其 作用。根据受体蛋白的结构特点、将信号转导到细胞内的手段和药理 特征，业已将这些受体分为两个大类，离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor)和代谢型谷氨酸受体(metaotropic glutamate receptor)。

代谢型谷氨酸受体(mGluRs)为G蛋白偶联受体，其在与谷氨酸结 合后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中活化 mGluRs引起一种或多种以下反应：活化磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI) 水解；细胞内钙释放；活化磷脂酶D；活化或抑制腺苷酸环化酶；增 加或减少环单磷酸腺苷(cAMP)的形成；活化鸟苷酸环化酶；增加环单 磷酸鸟苷(cGMP)的形成；活化磷脂酶A₂；增加花生四烯酸释放；和 提高或降低电压门控离子通道和配体门控离子通道活性。Schoepp等， Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439 (1994)，Pin等，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi和Ugolini，Prog. Neurobiol.59：55(1999)。

分子克隆业已鉴别了8种不同的mGluR亚型，命名为mGluR1 到mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等， Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等，J.Med.Chem.38：1417 (1995)。此外，受体的多样性通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的 表达而发生。Pin等，PNAS 89：10331(1992)，Minakami等，BBRC 199：1136(1994)，Joly等，J.Neurosci.15：3970(1995)。

可基于氨基酸序列同源性、受体利用的第二信使系统和它们的药 理学特点，将代谢型谷氨酸受体亚型细分为3组：I组mGluR、II组 mGluR和III组mGluR。I组mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可变 剪接变体。激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的活化和随后细胞 内钙的流动。

神经病症、精神病症和疼痛病症

阐明第I组mGluRs的生理学作用的努力表明，这些受体的活化 引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluRs激动剂可以在 施用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其他CNS区域中的神经元时 产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluRs的直接活 化，但是还已表明存在有突触前mGluRs的活化，引起神经递质的释 放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.，15：92(1992)；Schoepp， Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology， 34：1(1995)；Watkins等人，Trends pharmacol.Sci.，15：33(1994)。