[发明专利]新的晶形

说明书

技术领域

本发明涉及某些药物化合物的新的固态形式，包含它们的药物组合物，获得它们的方法，以及新的固态形式和包含它们的组合物在医疗中的用途。 

背景技术

在药物组合物的配方中，重要的是药物物质处于可以方便处理和加工的形式。不仅从获得商业可行的制造方法观点，而且从随后的包括活性化合物的药物配方(例如口服剂型，例如片剂)制造观点来看，这一点是重要的。 

此外，在口服药物组合物制造中，重要的是在向患者给药之后，提供可靠和可再现的药物的血浆浓度分布。在制造包括抗血栓剂的组合物中，这一点具有特殊的重要性。 

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“保存期”也是非常重要的因素。药物物质和包含其的组合物应能够有效储存可评估的时间段，而活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)不显示显著变化。 

此外，同样重要的是能够提供尽可能化学纯净形式的药物。 

关于这一点，非晶体材料可能存在问题。例如，这种材料一般难于处理和配制，提供不可靠的溶解性，以及经常发现是不稳定和化学不纯的。 

本领域技术人员应理解，如果可以容易地以稳定晶形获得药物，那么可以解决以上问题。 

因此，在制造商业可行和药学可接受的药物组合物中，只要可能，重要的是提供基本结晶并且稳定形式的药物。 

但是应注意并不总是可以达到这一目标。实际上，通常不可能仅从分子结构预测化合物的结晶特性将如何，不论是该化合物本身或是其盐形式。这一点只能凭经验加以确定。 

国际专利申请WO 02/44145公开一些化合物，现已发现其可用作凝 血酶抑制剂或凝血酶抑制剂前药，所述凝血酶抑制剂具有通式I 

(其中R^a、R¹、R²、Y和R³具有WO 02/44145说明书中给出的含义)及其药学可接受衍生物(包括前药)。 

WO 02/44145也具体公开了化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(OMe)(以下称为化合物A)，其中Aze表示(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸酯，Pab表示对-脒基苯甲基氨基，和Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)(以下称为化合物B)。 

化合物A 

化合物B 

WO 02/44145的实施例中描述了合成化合物A和B的方法，但是并未公开结晶形式的Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)和 Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)。 

口服和/或肠胃外给药之后，化合物A和B转换为相应的游离脒化合物(化合物C)，现已发现其是凝血酶的抑制剂(参见WO 02/44145，在此将其相关公开内容引入作为参考)。 

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab 

化合物C 

国际专利申请WO 03/101957提供诸如化合物A的化合物的结晶药学可接受酸加成盐，例如乙磺酸、正丙磺酸、正丁磺酸和苯磺酸盐。 

但是，对发现非盐形式的这种活性化合物的晶形存在需求。这种游离碱(free-base)晶形允许在不需要反离子(例如其向最终配方提供“非治疗”重量)的情况下制备配方。例如，使用化合物A的游离碱而不是苯磺酸盐允许重量减少大约30％，以及相应的更小的片剂尺寸。 

发明内容

我们现已发现可以获得性质上基本结晶的一种或多种非盐形式的Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)和Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)。