[发明专利]磺酰基-苯基-2H-[1,2,4]二唑-5-酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途

说明书

本发明涉及显示PPARδ或PPARδ和PPARα激动剂活性的磺酰基-苯 基-噁二唑酮和它们生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。

具有磺酰胺基的PPARδ激动剂在WO 2003/097607、WO 2004/005253 和DE 10335449以及WO 2004/092117中描述。包含噁二唑酮特征的化合 物在WO 2005/097786中公开。

本发明的目的是提供一些化合物，所述化合物使得可对脂质和/或碳水 化合物代谢进行治疗上可利用的调节，从而适合用于预防和/或治疗疾病、 例如2型糖尿病和动脉粥样硬化以及其各种后遗症。本发明的另一个目的 是治疗中枢和外周神经系统的脱髓鞘性障碍和其它神经变性障碍。

已经发现了一系列调节PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适合 用于活化PPARδ或PPARδ和PPARα，但是有可能相对活化取决于特别的 化合物而不同。

本发明化合物通过式I描述：

式I

其中

n是0、1；

R1、R2独立地是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C7)环烷基、 (C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取 代1至3次；

R3、R4独立地是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C7)环烷基、 (C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取 代1至3次；

R5、R6独立地是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C7)环烷基、 (C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取 代1至3次；或者

R5和R6与携带它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，其中一个 碳原子可以被一个杂原子O、S、N代替；

R7是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、 (C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至3次；

R8、R9独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4) 亚烷基-H、(C3-C7)环烷基、-CO-O-(C0-C4)-亚烷基-H、CO-O-苯基、 -CO-NR12R13，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F、NR12R13取代1 至3次，并且苯基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基 -O-(C0-C4)亚烷基-H或NR12R13取代1至3次；或者

R8和R9与它们键合的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基环，其中一个 碳原子可以被一个杂原子O、S、N代替；

R10、R11独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4) 亚烷基-H、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基，其中环烷基和芳基是未取代的 或者被(C1-C4)烷基取代1至2次并且其中烷基和亚烷基是未取代的或者被 F取代1至3次；

R12、R13独立地是H、(C1-C6)烷基；

所有其立体异构体形式和任意比例的混合物，以及其生理学上可接受 的盐和互变异构体形式。

本发明的另一个实施方案是式I化合物，

其中

n是0、1；

R1、R2独立地是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C7)环烷基、 (C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取 代1至3次；

R3、R4独立地是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C7)环烷基、 (C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取 代1至3次；

R5、R6独立地是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C7)环烷基、 (C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取 代1至3次；

R7是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、 (C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至3次；