[发明专利]羧胺三唑(CAI)乳清酸盐在黄斑变性中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通过给药血管生成抑制剂羧胺三唑(carboxyamidotriazole)或5-氨基-1，2，3-三唑乳清酸盐(CAI乳清酸盐)而治疗与年龄相关的黄斑变性。本发明还涉及治疗血管生成依赖的疾病(angiogenesis-dependent disease)的组合物和方法。

发明背景

在美国和其他国家中，与年龄相关的黄斑变性(macular degeneration)是导致50岁以上人群失明的主要原因。已知两种类型的与年龄相关的黄斑变性：1)新生血管性(neovascular)，也被称为渗出性与年龄相关的黄斑变性，及2)非新生血管性(nonneovascular)，也被称为非渗出性与年龄相关的黄斑变性。新生血管性黄斑变性涉及血管生成。本文所使用的术语“血管生成(angiogenesis)”是指在组织或器官中的新的血管的生成。动物(包括人)在正常的生理条件下，只有在例如伤口愈合、胎儿及胚胎发育和黄体、子宫内膜、胎盘形成的非常特殊的情况下才会有血管生成。血管生成的控制是血管生成促进和抑制的高度有序的系统。已发现在某些病症中对血管生成的控制发生了改变，在许多情况下，与这些疾病有关的病理损伤与失控的血管生成有关。

由血管生成介导的疾病的一个实例是眼部新生血管性疾病。此疾病的特征在于新生血管侵袭例如视网膜或角膜的眼部结构。这是导致失明的最常见的原因，并涉及20多种眼部疾病。在高龄相关的黄斑变性中，相关的视觉疾病由脉络膜毛细血管向内生长通过Bruch膜上的缺陷所引起，并伴随着在视网膜色素上皮细胞下的微管组织的增殖。血管生成损伤也与糖尿病性视网膜症、早产儿视网膜症、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织增生症有关。与角膜新生血管形成相关的其他疾病包括但不局限于：病毒性角(膜)结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜超戴症、特硬性角膜炎、上方角膜缘角结膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)、干燥症、红斑痤疮、水泡(phylectenulosis)、梅毒、分支杆菌感染、脂质变性、化学品灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、蚕食性角膜溃疡、Terrien角膜边缘变性、边缘角质层分离(mariginal keratolysis)、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、Wegener结节症、巩膜炎、Steven′s Johnson症、类天疱疮放射状角膜切除(periphigoid radial keratotomy)及角膜移植排斥反应。

与视网膜/脉络膜新生血管有关的疾病包括但不局限于：糖尿病性视网膜症、黄斑变性、镰状细胞贫血、结节症、梅毒、弹性假黄色瘤、乳头乳晕湿疹样癌、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、Lyrne′s疾病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、视网膜静脉周围炎(Eales disease)、贝切特病(Bechets disease)、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼拟组织胞浆菌病、先天性黄斑变性(Bests disease)、近视、视窝(optic pits)、隐性(遗传性)黄斑营养不良(Stargarts disease)、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘滞综合征、弓形虫病、创伤和激光治疗后并发症。其他疾病包括但不局限于与潮红(新生血管形成的角度)有关的疾病和由微管或纤维组织不正常的增殖(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)所引起的疾病。

另一种涉及血管生成的疾病是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)。在关节滑膜衬里中的血管发生了血管生成。除了形成血管网外，内皮细胞还释放可导致血管翳生成和软骨组织破坏的因子和反应性氧。涉及血管生成的因子可导致和有助于维持慢性类风湿性关节炎的炎症状态。

与血管生成有关的因子在骨关节炎(osteoarthritis)中也具有作用。通过血管生成相关的因子活化软骨细胞可导致关节的损伤。在晚期阶段，血管生成因子将导致新骨的形成。防止骨损伤的治疗性干预可阻止疾病的进程，并缓解关节炎患者的症状。

慢性炎症也涉及病理性血管生成。此类病症例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，其新血管表现出向炎症组织内生长的组织学变化。巴尔通体病是一种发现于南美洲的细菌感染疾病，其可导致一种特征在于血管内皮细胞增殖的慢性状态。与血管生成有关的另一类病理性作用是动脉粥样硬化。在血管腔内形成的斑块已显示出具有促进血管生成的活性。