[发明专利]制备孟鲁司特的方法以及其中使用的中间体

说明书

发明领域

本发明涉及改进的用于制备孟鲁司特的方法以及其中使用的中间体。

发明背景

白三烯类是由体内的花生四烯酸产生的，其构成一组局部功能激素，主要的白三烯类包括白三烯B4(LTB4)、C4(LTC4)、D4(LTD4)和E4(LTE4)。白三烯类的生物合成包括通过5-脂氧合酶的作用由花生四烯酸产生称为白三烯A4(LTA4)的环氧化物，然后LTA4通过一系列的酶促步骤转化为各种白三烯类(参见Leukotrienes and lipoxygenases，J.Rokach编辑，Elsevier，Amsterdam，1989)。

最近，众所周知孟鲁司特或其药学上可接受的盐用作抗白三烯类的拮抗剂，也用作抗白三烯类的生物合成抑制剂。孟鲁司特的钠盐可从Merck购得，其商标为用于治疗哮喘症。

EP 480717公开了制备所述孟鲁司特钠盐的方法：如反应路线1所示，式(B)的1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯与式(A)的化合物偶联，制备式(C)的化合物作为中间体，然后水解所述式(C)的化合物以获得其游离酸形式，随后用NaOH处理所述游离酸。然而，该方法的收率低或生产成本高。

反应路线1

THP：四氢吡喃基

PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓

为了解决上述问题，EP 737186提出如反应路线2所示的方法。该方法使用式(A’)的具有未保护的羟基的甲磺酰化合物代替式(A)的THP保护的化合物。而且，该方法使用式(B’)的1-(巯甲基)环丙基乙酸二锂盐代替式(B)的1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯，从而使得不需要随后的脱保护步骤。然后，向式(C’)的化合物加入二环己胺以制备式(D)的化合物，其被转化为期望的钠盐。

反应路线2

然而，在以上的方法中用作原料的式(A’)的甲磺酰化合物非常不稳定，这使整个方法变得十分复杂。即，制备式(A’)的化合物的反应必须在约-30℃的低温下进行，并且要求产物保存在约-15℃。由此制备的式(A’)的化合物对水分和空气都不稳定，因此，其反应必须在小心控制的条件下快速进行。而且，式(B’)的化合物的合成需要使用非常易爆的而且对水分和空气不稳定的正丁基锂。因此，反应路线中所述的方法不适合大规模生产。

发明概述

因此，本发明的目的是提供有效的用于高收率地制备高纯度的孟鲁司特及其钠盐的方法，该方法可用于大量生产。

本发明的另一个目的是提供用于制备孟鲁司特的新型磷酸酯中间体。

根据本发明的一个方面，提供用于制备式(I)的孟鲁司特或其钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使式(V)的卤代磷酸酯化合物与式(IV)的二醇化合物在溶剂中在碱的存在下反应，以制备式(III)的磷酸酯化合物；和

(b)使所述式(III)的磷酸酯化合物与式(II)的硫代羧酸化合物在溶剂中在碱的存在下偶联：

其中，

R是H或Na；

R₁是H、甲基或乙基；

R₂是甲基、乙基或苯基；

X是卤素；

Y是硫或氧。

根据本发明的另一个方面，提供在孟鲁司特的制备中用作中间体的式(III)的磷酸酯化合物：

其中，

R₂是甲基、乙基或苯基；

Y是硫或氧。

发明详述

在本发明中，可如反应路线III所示制备式(I)的化合物：

反应路线III

其中，

R是H或Na；

R₁是H、甲基或乙基；

R₂是甲基、乙基或苯基；

X是卤素；并且

Y是硫或氧。

在反应步骤(a)中，式(IV)的化合物与式(V)的卤代磷酸酯化合物偶联，以制备式(III)的具有磷酸酯离去基团的磷酸酯化合物。式(V)的卤代磷酸酯化合物可商购，或者它可以使用常规方法容易地合成。优选的式(V)的卤代磷酸酯化合物是其中X是氯、Y是氧、R₂是苯基的化合物。最优选的磷酸酯离去基团是二苯基磷酸酯基。

而且，所述卤代磷酸酯化合物(V)可以基于所述二醇化合物(IV)以1.1-1.5当量的量用于步骤(a)。