[发明专利]双氯芬酸凝胶

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年10月17日提交的美国临时申请号60/829,756的优先 权，该临时申请的全部内容被纳入本文作为参考。

发明领域

本发明一般涉及用于治疗骨关节炎的组合物和方法。

发明背景

1.骨关节炎

骨关节炎(OA)是一种慢性关节病，其特征是关节软骨的进行性退化。症 状包括关节痛和活动受阻。OA是全世界范围内导致残疾的最主要原因之一， 对卫生保健系统是一种巨大的财政负担。估计仅在美国就有超过1千5百万 成人患有该疾病。参见Boh L.E.Osteoarthritis.，DiPiro J.T.，Talbert R.L.， Yee G.C.，等编，《药物治疗：一种病理生理学方法》(Pharmacotherapy：a pathophysiological approach)，第4版，Norwalk(CT)：Appleton和Lange，第 1441-59页(1999)。

口服非甾体抗炎药(NSAID)是控制OA的重要药物。其具有镇痛、抗炎和 解热作用，可用于减轻疼痛和炎症。然而，NSAID与严重潜在的副作用有 关，包括恶心、呕吐、消化性溃疡、GI出血和心血管事件。

局部NSAID提供了实现局部治疗效果的可能，同时减轻或消除全身副作 用的风险。对采用该方法治疗OA存在广泛的兴趣，但支持局部NSAID在 OA治疗中的效力的数据有限。例如，对各种专用于治疗OA的局部NSAID 的13例随机化安慰剂对照试验(RCT)的研究表明，它们在OA长期使用中通 常不太有效(Lin等，局部非甾体抗炎药在骨关节炎治疗中的效力：随机化对 照试验的事后分析(Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis：meta-analysis of randomized controlled trials)，BMJ， doi：10.1136/bmj.38159.639028.7C(2004))。

有三种结局可用于衡量OA治疗效力：疼痛、躯体功能和患者整体评 价。参见Bellamy N.，Kirwan J.，Boers M.，Brooks P.，Strand V.，Tugwell P. 等，衡量膝、髋和手部骨关节炎III期临床试验核心结局的建议 (Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinical trials in knee，hip and hand osteoarthritis)，《Consensus development at OMERACT III.》，J Rheumatol，24：799-802(1997)。为适于长期使用，治疗 必须在持续时间范围内在这三个方面显示效力。例如在美国，食品和药品管 理局(FDA)要求OA治疗必需在12周的时间内优于安慰剂。虽然局部NSAID 在OA治疗中具有显著潜力，但在本申请提交时，在美国还没有一种局部 NSAID被批准用于OA治疗。

美国专利4,575,515和4,652,557揭示了局部NSAID组合物，其包含 1.5％双氯芬酸钠、45.5％二甲亚砜、11.79％乙醇、11.2％丙二醇、11.2％甘油 和水，该组合物能有效治疗慢性OA。参见Towheed，Journal of Rheumatology 33：3567-573(2006)和基于实践中心的俄勒冈州证据(Oregon Evidence Based Practice Center)题为“骨关节炎镇痛药的比较安全性和效力 (Comparative Safety and Effectiveness of Analgesics for Osteoarthrits”，AHRQ出 版号06-EHC009-EF。该特定组合物在这里称为“比较液体制剂”或在实施例 部分中称为“比较例”。然而，这些现有技术的组合物存在一些缺陷，因为 其干燥慢且松软。它们需要每天3-4次频繁给药以实现OA治疗效力，这增加 了与潜在的皮肤刺激物的接触并增加了皮肤刺激性的风险。