[发明专利]增强组织再生的方法

说明书

政府支持

本发明至少部分地由美国国家卫生研究院NIH资助号No. CA103846-02支持。美国政府对其具有一定的权利。

相关申请的交叉参考

本申请要求2007年10月20日提交的美国临时专利申请序列号No. 60/853,351、题目为Method to Modulate Hematopoietic Stem Cell Growth (调节造血干细胞生长的方法)和2007年10月20日提交的序列号No. 60/853,202、题目为Method to Enhance Tissue Regeneration(增强组织再生 的方法)的优先权；并且还要求2007年4月26日提交的WO/2007/112084 A2、题目为Method to Modulate Hematopoietic Stem Cell Growth(调节造 血干细胞生长的方法)的优先权，这三件申请均为Leonard I.Zon、Trista E. North和Wolfram Goessling提交的，在此引入这些申请的全部内容作为参 考。

技术领域

本发明的实施方案提供了体外、体内以及离体增强或抑制组织发育 或再生的调节剂。更具体而言，例如，与前列腺素或wnt信号传导通路相 互作用的调节剂可被用于增强对器官内再生的组织响应，所述器官例如 是肝脏、造血干细胞、皮肤、脉管和能够再生的其他器官。

背景技术

再生药物对于可以改变因意外事故、缺陷或疾病而丧失器官的患者 未来命运的治疗发展具有极大潜力。了解发展的信号传导通路可以打开 不仅是组织再生而且是癌症抑制的大门。

例如，在肝脏组织发育过程中，未分化的内胚层通过各种信号传导 通路的作用布图形成肝脏、肠、胰腺和附属器官。发育早期的内胚层祖 细胞的可塑性以及调节内胚层细胞命运和随后的器官生长的机制却很少 被人了解。在成体中肝脏仍然能够修复和再生，因此进一步阐明调节肝 脏发育的通路可能会使组织体内平衡和再生的机制更清楚。由于病况的 进展涉及增生和分化的原始细胞程序的反应，因此更好地了解组织器官 形成可以为例如抑制癌发生或相反增强组织再生的药物干预提供目标。

发明内容

本发明实施方案的组合物和方法提供了组织生长调节剂，所述组织 生长调节剂是通过特别指示根据需要增强组织发育和生长或抑制组织发 育的试剂。这些调节剂通过刺激或抑制对组织生长或再生重要的信号传 导通路来发挥作用。

例如，可以调控wnt信号传导来增强组织再生，特别是肝脏再生、血 液再植、脉管生长和伤口愈合。可以在发育和再生中利用wnt信号传导通 路的激活剂增强这些过程，这种调节剂可以是合成或可溶性wnt配体、β- 连接素破坏的抑制剂或转录共激活剂。

前列腺素信号传导与wnt信号传导相互作用，因此可以用来改变wnt 活性以调节发育和组织再生。本发明的调节剂可以是改变前列腺素信号 传导或其下游效应物的化合物，可在器官生长和再生过程中用来改变wnt 信号传导。例如，可以直接调控前列腺素受体活化的下游效应物，如环 AMP、PI3激酶和蛋白激酶A，以对wnt信号传导通路产生影响。

也可将前列腺素通路的调节剂作为调节wnt活性的机制，由此允许生 长和再生信号的“微调”。例如，wnt信号传导的活化可增强组织生长，一 旦得到所希望的结果，吲哚美辛可被用于减缓或停止这种效应。

此外，可以协同使用调节剂或前列腺素和wnt通路以增加/增强总wnt 活性，同时避免使用高剂量或反复剂量给予化合物/方法直接激活wnt通 路带来的毒性。本发明已经在鱼胚胎和成体以及成体哺乳动物内证实了 这些原理。

wnt或前列腺素信号传导通路的调节剂可用于在毒性损伤后增强肝 脏再生，如肿瘤或患病肝脏组织手术切除后或器官捐献用的肝脏健康部 分切除后的对乙酰氨基酚中毒。这些调节剂可以全身方式给予或直接施 用至肝脏，如输入门静脉。此外，在准备肝细胞移植中可以离体和体外 使用前列腺素修饰剂以增强培养液中肝脏干细胞和肝细胞的生长，或者 可用于暴发性肝衰竭患者所用的生物人工肝脏辅助设备。

此外，可在其他组织中利用wnt信号传导的直接调节或通过调控前列 腺素通路的调节来增强器官修复和再生，具体而言是在造血干细胞生长 和体内平衡中，在伤口愈合和修复中，在脉管生长和再生中，以及在诸 如心脏和神经系统等其他器官的修复和再生中。