[发明专利]药理活性的N,N′-取代的3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、以其为基础的药物组合物及其应用方法

说明书

一般地说，本发明涉及N，N’-取代的二氮杂二环壬烷的新衍生物， 其能够变构调节AMPA(2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)-丙酸)受 体。更具体地说，本发明涉及新药理学活性N，N’-取代的3，7-二氮杂二 环[3.3.1]壬烷，并且其适用于治疗AD(阿尔茨海默病)、PD(帕金森病) 和其它神经变性疾病。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物。 本发明也涉及用于治疗上文所述疾病的方法。

所述AMPA受体属于谷氨酸能系统，所述系统是哺乳动物(包括 人)脑中主要的兴奋性神经递质系统，并且它参与实现全部系列生理学 和病理学过程。已知很多心理学-神经学疾病(例如PD、AD和类似神 经变性障碍)与这些过程失调相关(Doble A.Pharmacology and Therapeutics 1999，V.81，No 3，pp.163-221)。

所述AMPA受体非均一地分布在脑中。在新皮质(新皮质)表层和 海马中发现高浓度的这些受体[Monaghan，Brain Res.，1984，V.324， pp.160-164]。在对动物和人的研究中，显示这些结构主要负责感觉运 动过程，它们是高行为反应的基质。因此，由于所述AMPA受体，实 现了在负责认知过程组合的脑神经-网络中的信号传导。

基于上述原因，加强所述AMPA受体功能的药物参与控制形成记 忆的过程以及负责神经元恢复的过程。在试验中，显示[Arai，Brain Res.，1992，v.598，p.p.173-184]AMPA-介导的突触反应的加强增加了 对长时程增强(LTP)的诱导。LTP是突触接触强度的增加，其伴随大 脑中的持久的生理学活性，其在学习过程之中是典型的。加强NMDA 受体功能的物质促进LTP诱导[Granger，Synapse，1993，V.15，pp. 326-329；Arai Brain Res.，V.638，pp.343-346]。

有大量证据暗示LTP是生理学记忆基础。例如，阻断LTP的物 质阻碍动物和人中的记忆机理[Cerro，neuroscience，1992，V.46，pp. 1-6]。

迄今为止，已知大量激活所述AMPA受体的化合物，例如茴拉西 坦[Ito，J.Phsyiol.，1990，V.424，pp.533-543]。这些作者显示茴拉西坦 尽管对NMDA-介导的信号没有作用，但在若干海马位置增强突触信 号[Staubli，1990，pyschobiology，V.18，pp.377-381；Xiao， Hippocampus，1991，V.1，pp.373-380]。茴拉西坦具有“快速攻击”的性 质，但是它不适于长时间使用，因为缺少持久的作用，这是“行为上显 著的(相关的)”药物的特征性特征。该药物仅仅在高浓度(0.1mM)有 效，并且在外周使用中已证明该药物[Guenzi，J.Chromatogr.，1990， V.530，pp.397-406]被转化成茴香酰基-GABA(约80％的所述药物)， 其已经不具有类似于茴拉西坦的作用。令人遗憾的是，在大部分情况 中，具有神经保护活性的化合物或者在高剂量下起作用，或者具有增 强的毒性。

最近，发现一大类名为安帕金^TM的物质。由于它们的生理学作用， 这些物质是所述AMPA受体的变构调节剂。试验显示，这些化合物比 那些更早已知的化合物更稳定，并且更有效[Staubli，PNAS，1994，V. 91：pp.11158-11162]。