[发明专利]一种使用阿利吉仑和阿伏生坦的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种药物组合物和达到一种疗效的方法，包括但不限于，将(i) 阿利吉仑(SPP100)或其药学可接受盐组合(ii)阿伏生坦(SPP301)或其药 学可接受盐以及(iii)药学可接受载体用于动物中高血压、肾脏或心脏病的治疗， 优选包括受试人的哺乳动物。

发明详述

相应地，发明的肾素抑制剂SPP100/阿利吉仑同内皮素受体拮抗剂SPP301/ 阿伏生坦一起的组合给药同样也涉及一种方法用于疾病或状况发展的预防、延 缓和治疗，所述疾病或状况选自：确定或不确定病因的高血压，例如原发性、 肾血管性高血压、肾硬化性高血压、恶性高血压，及其表现为血管病变、微血 管病性溶血性贫血、慢性和急性肾衰竭形式的肾脏并发症，其中有但不限于肾 小球肾炎、肾盂肾炎、肾小管间质性肾炎或肾病综合征，以及它的表现为慢性 心力衰竭、缺血性再灌注损伤和心肌梗塞形式的心脏并发症。

更具体地说，SPP100/阿利吉仑对应于化学式

及其药学可接受盐，尤其是它的半延胡索酸盐。

SPP100/阿利吉仑被认为是肾素抑制剂并且制备的方法在EP 678503中被 公开。

更具体地说，SPP301/阿伏生坦对应于化学式

其中

R₁是吡啶基，被C_1-8烷基取代；和

R₂是甲氧基和

n是零；

及其药学可接受盐。

SPP301/阿伏生坦被认为是内皮素受体抑制剂并且制备的方法在WO 00/52007中被公开。

最优选的SPP301/阿伏生坦为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯 氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺及其药学可接受盐。

在人类中由高血压引起的肾损伤和肾病的一种早期表现是尿中白蛋白排 泄的增加，这可能促进肾病水平蛋白尿的产生。用于这些肾小球过滤器功能性 病变的形态学底物包括肾小球过度肥大、肾小球基膜的增厚、足细胞损耗和肾 小球系膜细胞外基质的扩张。并且，超滤蛋白通过炎症过程加快肾小球滤过量 的进行性退化。

因此，恢复肾脏屏障蛋白的选择性渗透功能限制了肾小球过滤的衰退并最 终预防肾功能的损失。此外，已经建议尿白蛋白排泄的减少与心脑血管事件预 后的改善相关。

一种药物或联合用药在高血压状况下对尿蛋白排泄发展的药理学作用被 用于临床，用作评价预防肾功能衰竭的药物治疗优劣的替代标记。

因此，利用血管紧张素转化酶抑制剂、高血压素受体拮抗剂、钙通道阻滞 剂进行的临床研究证明了血压控制以及白蛋白尿的减少对肾并发症预防的好 处。具体地，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制剂已经能够减少尿白蛋白的排 泄，这远超仅降低血压的预期(Van de Wal和Gansevoort，Expert Opinion Pharmacotherapies 2006；7：2505-2520)。

此处所描述的发明表明了由肾素抑制剂SPP100/阿利吉仑同选择性内皮素 A型受体拮抗剂SPP301/阿伏生坦组成的两种药物组合在潜在高血压状况下对 白蛋白尿发展的协同作用。这一药物组合的有效性已经在高血压介导的肾并发 症的临床前动物模型中被确定。这一模型产生恶性高血压，导致在尿中白蛋白 的显著排泄，并最后导致肾功能衰竭。因此，这一模型近似地反映了临床观察 到的高血压带有肾并发症的状况。

肾素抑制剂SPP100/阿利吉仑同选择性内皮素受体拮抗剂SPP301/阿伏生 坦一起在以高血压带有肾并发症为特征的状况中的组合给药可以提供如下协同 作用的好处：

(i)更加有效地预防肾脏中的系统性高血压和作为结果发生的肾病，所述 肾病是由肾小球压升高、炎症反应、在足细胞和肾小球膜细胞功能中的肾小球 基底变更或变化引起的，所述的功能是通过蛋白、尤其是白蛋白进入尿液引起 的损失观察到的

(ii)提高安全性能，因为两种互补药物类型可以各自以更小剂量地给药， 以达到相应的治疗效果。具体地讲，为达到更好的肾保护效果应用高剂量的 SPP100/阿利吉仑不是必须的，并且同样地，为达到显著的血压降低高剂量的 SPP301/阿伏生坦也不是必须的。