[发明专利]含有稳定化的多奈哌齐的贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有多奈哌齐的贴剂。

背景技术

作为碱性药物的多奈哌齐(Donepezil)具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以作为抗阿尔茨海默病型痴呆症药物使用。阿尔茨海默病型痴呆症患者多为高龄者，高龄者大多难以咽下口服制剂。另外，阿尔茨海默病型痴呆症状发展的患者也存在难以服用口服制剂的情况。在上述情况下多奈哌齐的经皮非口服给药有用。

用于经皮非口服给于多奈哌齐的、含有多奈哌齐的贴剂已众所周知，例如，在特开平11-315016号公报(专利文献1)、WO2003/032960号说明书(专利文献2)及WO2006/082728号说明书(专利文献3)等中有相关记载。

但是，本申请发明人等在研究中遇到了制作含有多奈哌齐的贴剂后，制剂中的多奈哌齐的有效量经时地显著减少的问题。即，由此可知需要采用某种对策来防止贴剂中(粘合剂层)生成多奈哌齐类似物(analogue)。但是，用于非口服给药的贴剂，与口服给药制剂相比，药物的存在环境有很大差异，并且在具有片状形态的情况下等容易受到周围环境(氧)等的影响，因此即使配合在口服给药制剂中使用的常用抗氧化剂(稳定剂)，也不一定能够使多奈哌齐稳定化，相反地有时反而增加多奈哌齐类似物的生成量。

需要说明的是，专利文献2及3中指出，根据需要可以在粘合剂层中使用维生素E及它们的酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸抗坏血酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基甲酚(BHT)、丁基羟基苯甲醚等抗氧化剂，但没有关于实际配合有抗氧化剂的制剂例的记载，抗氧化剂在制剂中的有效性没有被充分地验证，且没有发现由抗氧化剂引起的多奈哌齐的稳定化。

另外，特开2000-136134号公报(专利文献4)中指出，在含有多奈哌齐的口服给药用组合物中加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠(焦亚硫酸钠)、半胱氨酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠(disodium ethylenediaminetetraacetate)、抗坏血酸及赤藻糖酸(异抗坏血酸)等抗氧化剂，由此可以抑制类似物的增加。但是，该文献公开的是液体制剂、糖浆剂等口服给药制剂，并没有关于抗氧化剂适用于贴剂的暗示。

【专利文献1】特开平11-315016号公报

【专利文献2】WO2003/032960号说明书

【专利文献3】WO2006/082728号说明书

【专利文献4】特开2000-136134号公报

发明内容

鉴于上述情况，本发明以降低多奈哌齐贴剂中的、多奈哌齐类似物的生成量作为课题。

本发明人等从减少在多奈哌齐贴剂中发现较多的、多奈哌齐的特定类似物的生成量的观点出发，经过潜心研究，结果发现了可以有效抑制上述类似物的生成量的稳定剂，另外，通过选择较优选的稳定剂，意外地发现了甚至类似物的总生成量也降低的预料之外的效果，从而完成了本发明。

即，本发明如下所述。

(1)一种贴剂，所述贴剂在支持体(substrate)的至少一面具有含有粘合剂、多奈哌齐和稳定剂的粘合剂层，

该稳定剂含有选自抗坏血酸或者其金属盐或酯、异抗坏血酸或其金属盐、乙二胺四乙酸或其金属盐、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、3-巯基-1，2-丙二醇、维生素E醋酸酯、芸香苷、五羟黄酮、氢醌、羟甲基亚磺酸金属盐、焦亚硫酸金属盐、亚硫酸金属盐及硫代硫酸金属盐中的一种或二种以上。

(2)如上述(1)所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自抗坏血酸或者其金属盐或酯、异抗坏血酸或其金属盐、乙二胺四乙酸或其金属盐、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、3-巯基-1，2-丙二醇、维生素E醋酸酯、芸香苷、五羟黄酮、羟甲基亚磺酸金属盐、焦亚硫酸金属盐、亚硫酸金属盐及硫代硫酸金属盐中的一种或二种以上。

(3)如上述(1)所述的贴剂，其中，该稳定剂含有选自抗坏血酸或者其金属盐或酯、异抗坏血酸或其金属盐、乙二胺四乙酸或其金属盐、2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、维生素E醋酸酯、芸香苷、亚硫酸金属盐及硫代硫酸金属盐中的一种或二种以上。